Avaluació de la relació entre la proteïna C reactiva d'alta sensibilitat i la funció renal utilitzant l'aleatorització mendeliana a l'estudi J-MICC basat en la comunitat japonesa

RESULTATS

La taula 1 mostra el bàsiccaracterístiques dels conjunts de dades CRP i eGFR. Les edats mitjanes dels participants no eren significativament diferents entre el conjunt de dades CRP (55,5; desviació estàndard [SD], 9,6) i el conjunt de dades eGFR (55,1; SD, 9,2), i gairebé la meitat dels subjectes eren dones en ambdós conjunts de dades (CRP: 64,7% i eGFR: 53,4%). L'interval mitjà i interquartil [IQR] dels nivells de hs-CRP i d'eGFR va ser de 0.{04 mg=dL (IQR, 0,02-0,08) i 77,2 mL =min{=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EXTRACTE DE CISTANX ORGÀNIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER A LA FUNCIÓ RENOLÓ

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Associacions entre variables instrumentals i hs-CRP de referència

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 i 22,5, respectivament), que indicaven que dos IV complien un criteri d'assumpció de rellevància. Quatre SNP a IVCRP i tres SNP a IVAsian van explicar el 3,4% i el 3,9% de la variació en hs-CRP, respectivament.

Anàlisi convencional per a l'associació entre hs-CRP i eGFR

Abans de l'anàlisi de RM, vam realitzar l'anàlisi estadística convencional per a l'associació transversal entre hs-CRP i eGFR. Entre els 1.598 participants que estaven disponibles tant amb hs-CRP com amb eGFR, ln(hs-CRP) estava fortament associat amb ln(eGFR) (= −0.{{1{0}). }15; interval de confiança del 95% [IC], −0,024 a −0,007 P=3,26 × 10−4), després d'ajustar el sexe, l'edat i els llocs d'estudi. El diagrama de dispersió per a l'associació entre ln(hs-CRP) i ln(eGFR) es mostra a la figura 2.

Dues mostres

Anàlisi de RM Mitjançant l'IVCRP, la hs-CRP determinada genèticament no es va associar significativament amb eGFR en el mètode IVW (estimació per 1 unitat d'augment de ln(hs-CRP)=0.000; IC del 95%, −0.019 a 0.{020 P {{{0}},97) (Figura 1, blocs negres). D'acord amb el resultat del mètode IVW, no es va trobar cap relació causal en el mètode WM (estimació per 1 unitat d'augment de ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; IC del 95%, −0.019 a 0,014, P=0,77) i el mètode MR-Egger (estimació per 1 unitat d'augment de ln(hs) -CRP)=-0,008 IC del 95%, -0,058 a 0,042 P=0,75); L'intercepció estimada amb el mètode MR-Egger era probable que fos zero (estimació, 0,003; IC del 95%, -0,011 a 0,016; P=0,71). El diagrama de dispersió que utilitza IVCRP es proporciona a la figura 3A

Figura 1. Resultats d'un estudi de RM amb dues mostres utilitzant dos IV diferents (IVCRP i IVAsian). Les mides de l'efecte sobre la relació causal entre hs-CRP (X) i eGFR (Y) es van estimar en tres mètodes de RM diferents. Les estimacions d'eGFR es mostren per 1 unitat d'augment de log (hs-CRP). Els blocs vermells i les línies sòlides indiquen les estimacions i l'IC del 95% mitjançant IVAsian, mentre que els blocs negres i les línies sòlides indiquen les estimacions i l'IC del 95% mitjançant IVCRP. CI, interval de confiança; eGFR, taxa de filtració glomerular estimada; hs-CRP, proteïna C reactiva d'alta sensibilitat; IV, variable instrumental; MR, aleatorització mendeliana.

DISCUSSIÓ

Es va avaluar la causalitat entre la inflamació determinada genèticament i la funció renal utilitzant enfocaments de RM en una població japonesa. En aquest estudi, hem utilitzat quatre i tres SNP com a instruments genètics diferents (IVCRP i IVAsian). Cap de les dues variables instrumentals per a hs-CRP es va associar amb els nivells d'eGFR en una anàlisi de RM de dues mostres. Aquests resultats no van suggerir cap relació causal significativa entre hs-CRP i eGFR en aquesta població.

Vam trobar que l'IVCRP no es va associar significativament amb eGFR, cosa que no indica cap relació causal entre la inflamació determinada genèticament i la funció renal. En aquest estudi, hem utilitzat quatre SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 i rs1800947) dins del gen CRP com a variables instrumentals. Un estudi anterior va informar que aquests quatre SNP es van seleccionar com un conjunt d'SNP d'etiquetatge en el gen CRP.17 Un dels estudis anteriors de RM en caucàsics va informar que la PCR determinada genèticament no estava associada significativament amb l'eGFR basat en creatinina (=0 ,004; IC del 95%, -0,01 a 0,02). Curiosament, aquest estudi anterior va utilitzar el mateix conjunt SNP (IVCRP) que en aquest estudi, i la mida de l'efecte de l'IV sobre l'eGFR va ser similar a la observada en el present estudi. Per tant, és probable que aquesta associació insignificant entre els nivells de CRP determinats genèticament i eGFR sigui coherent entre els diferents grups ètnics.

Els SNP a IVCRP es van seleccionar originalment entre individus d'origen europeu. A més, és ben sabut que el nivell de CRP a la població asiàtica era inferior al dels caucàsics.31 Per tant, hem intentat desenvolupar l'IV específic per a persones asiàtiques i hem seleccionat tres SNP associats a CRP (rs3093068, rs7553007 i rs7310409) trobats. en GWAS anteriors en poblacions asiàtiques.18–20 No obstant això, no es va trobar cap evidència que IVAsian estigués associat amb eGFR a la població d'estudi.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), és probable que els resultats fossin verificables empíricament per assumir la rellevància. Tenint en compte que vam adoptar els SNP significativament associats com a IV de CRP, que no estaven associats a les funcions renals, les contribucions de la PCR determinada genèticament al risc de malaltia renal poden ser relativament limitades en comparació amb els múltiples factors de risc d'aquesta malaltia complexa.32 ,33

Un altre supòsit clau per a l'anàlisi de la RM és el supòsit de restricció d'exclusió.34 Aquesta revisió metodològica va proporcionar múltiples escenaris que violaven aquest supòsit (per exemple, definició inadequada del fenotip i exposició variable en el temps). Per a escenaris de definició de fenotip inadequada i error de mesura, hem utilitzat nivells de hs-CRP com a variable d'exposició. Aquesta és una definició clara de l'exposició i pot conduir a menys errors de mesura en comparació amb el fenotipat basat en qüestionaris. Per a un escenari per a la presència de LD, vam excloure amb cura qualsevol dels SNP a LD, que sembla haver abordat adequadament el problema. Els escenaris d'exposició variable en el temps i causalitat inversa estan estretament relacionats i solen ser preocupants per als estudis retrospectius de casos i controls, on les dades sobre l'exposició es recullen després del diagnòstic dels resultats. Com anteriorment, hem abordat adequadament aquests problemes, o la nostra anàlisi no té cap possibilitat substancial de complir aquests escenaris. A més d'aquests escenaris, la pleiotropia horitzontal pot violar el supòsit de restricció d'exclusió. IVAsian consistia en SNP no només en el gen CRP sinó en HNF1A. Tot i que estudis anteriors van suggerir que el SNP a HNF1A pot tenir altres pleiotropies, les anàlisis de sensibilitat 35-37 (mètodes MR-Egger i WM) en aquest estudi indiquen que l'estimació d'IVW no estava esbiaixada per l'efecte pleiotròpic horitzontal mitjà (conegut com a pleiotropia direccional).

La principal fortalesa d'aquest estudi és que hem utilitzat el IV específic per a poblacions asiàtiques. Atès que el nivell de CRP és diferent a cada població, la construcció d'IVAsian podria proporcionar un enfocament significatiu de la inferència causal a la població asiàtica. El present estudi també té limitacions a discutir. Primer, vam crear IVAsian en aquest estudi, però vam investigar l'associació només en una població japonesa. Per tant, encara no està clar si aquest resultat és coherent entre els grups asiàtics. Es necessiten més estudis per examinar aquesta associació en altres poblacions asiàtiques. En segon lloc, el nombre de SNP utilitzats en IV era petit. Tots dos IV complien el supòsit de rellevància de IV en MR, però eren relativament febles. Donada la variància relativament baixa dels nivells de PCR en sang i l'existència de diversos altres determinants de PCR en entorns humans, com ara infeccions bacterianes o altres malalties inflamatòries no derivades dels nivells heredits de PCR, la contribució dels nivells de PCR en sang determinats genèticament pot estar limitada en el desenvolupament de la malaltia renal humana. Potencialment, com més gran sigui el nombre de SNP a IV, més gran serà la variància explicada de l'exposició. Per contra, amb un increment dels SNPs a IV, els efectes pleiotròpics també augmentaran. En un article recent, un investigador va suggerir que no hi havia necessitat d'excloure els SNP amb efectes pleiotròpics.37,38 En aquest estudi, però, vam prioritzar la selecció de SNP dins del gen CRP per sobre de la taxa explicativa (és a dir, el nombre de SNPs a IV). ). En el futur estudi, la selecció de IV serà més important. En tercer lloc, la mida de la mostra de l'estudi era relativament gran a les poblacions asiàtiques, però aquesta mida de la mostra pot comportar una potència limitada per a la RM de dues mostres (eMaterials 1). Per tant, el resultat s'ha de validar en un conjunt de dades més gran. A més, és difícil concloure que no hi ha causalitat entre hs-CRP i eGFR perquè el coeficient estimat en l'anàlisi convencional es va incloure en els intervals de confiança dels mètodes de MR. En conclusió, les presents anàlisis de RM van investigar la relació causal entre hs-CRP i la funció renal. Les nostres dues anàlisis de RM de mostra amb dos IV diferents no van donar suport a un efecte causal de hs-CRP sobre eGFR en aquesta població.

AGRAÏMENTS

Els autors volen agrair a Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi i altres membres del Laboratori de Desenvolupament de Genotipatge, Centre de Medicina Genòmica, RIKEN, per l'ajuda amb el genotipat. Els autors estan agraïts a Yoko Mitsuda i Keiko Shibata del Departament de Medicina Preventiva de la Facultat de Medicina de la Universitat de Nagoya, per la seva assistència tècnica, i també agraïts al Dr. Hideo Tanaka del Centre de Salut Pública de la ciutat de Kishiwada i al Dr. Nobuyuki Hamajima a la Departament d'Administració Sanitària, Escola de Postgrau de Medicina de la Universitat de Nagoya per tenir cura de l'Estudi J-MICC com a antics investigadors principals.

Membres del comitè d'aquest Consorci (Grup d'Estudi J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa 17 i Hiroto Narimatsu 19 (Afiliacions a la llista d'autors, excepte 19 Centre de Prevenció del Càncer de Kanaga i Cancer Control Center, Kanaga , Institut de Recerca, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japó) Finançament: aquest estudi va comptar amb el suport de subvencions per a la investigació científica per a àrees prioritàries del càncer [número de subvenció: 17015018] i Àrees innovadores [número de subvenció: 221S0001] i per les beques JSPS KAKENHI [números de subvenció: 16H06277, 15H02524, 19K21461 i 19K10659] del Ministeri d'Educació, Cultura, Esports, Ciència i Tecnologia del Japó. Aquest estudi va comptar amb el suport en part del finançament del projecte BioBank Japan de l'Agència japonesa d'investigació i desenvolupament mèdic des de l'abril de 2015 i el Ministeri d'Educació, Cultura, Esports, Ciència i Tecnologia des d'abril de 2003 fins a març de 2015.

Contribucions dels autors (els noms s'han de donar com a inicials): les responsabilitats dels autors eren les següents: KW va supervisar aquest estudi de cohort col·laboratiu; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW i J-MICC Study Group van realitzar la investigació a cada lloc d'estudi; RF va organitzar les dades de cada estudi; AH i MN van organitzar dades per a l'anàlisi genètica; Dades conceptualitzades i analitzades per RF; RF va escriure l'esborrany original; AH, TN, KM, TC i KW van revisar el manuscrit de manera crítica pel contingut intel·lectual important; RF tenia la responsabilitat principal del contingut final; i tots els autors van llegir i van aprovar el manuscrit final. Conflictes d'interessos: el doctor Nakatochi informa de les subvencions de Boehringer Ingelheim fora del treball presentat.

ANNEX A. DADES SUPLEMENTÀRIES

Podeu trobar dades addicionals relacionades amb aquest article a https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERÈNCIES

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Variació genètica, nivells de proteïna C reactiva i incidència de diabetis. Diabetis. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Proteïna C reactiva i risc de desenvolupar hipertensió. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflamació, aspirina i risc de patir malalties cardiovasculars en homes aparentment sans. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mecanismes relacionats amb la inflamació en la predicció, la progressió i el resultat de la malaltia renal crònica. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. L'albúmina sèrica i la proteïna C reactiva d'alta sensibilitat són factors de risc independents de malaltia renal crònica en individus japonesos de mitjana edat: estudi del risc circulatori en comunitats. J Tromp ateroescler. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. La relació de la proteïna C reactiva amb la malaltia renal crònica en afroamericans: l'estudi del cor de Jackson. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Síndrome metabòlica, proteïna C reactiva i malaltia renal crònica en adults no diabètics i no hipertensos. Sóc J hipertensos. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Aterosclerosi: una malaltia inflamatòria. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. La proteïna C reactiva agreuja la transició epitelial-mesenquimal mitjançant la senyalització Wnt= -catenina i ERK en la nefropatia diabètica induïda per estreptozocina. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Efecte de la suplementació de vitamina D sobre el nivell de proteïna C reactiva d'alta sensibilitat circulant: una metaanàlisi d'assajos controlats aleatoris. Nutrients. 2014;6:2206–2216.