Punts finals compostos cardio/renyó: una anàlisi post hoc de l'assaig EMPA-REG RESULTATS

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, et al

ANTECEDENTS:Els punts finals compostos cardio/renyó són clínicament rellevants, però poques vegades s'analitzen en assaigs cardiovasculars. Aquesta anàlisi post hoc de l'assaig EMPA-REG RESULTAT (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) va avaluar els punts finals compostos cardio/renyó mitjançant 2 enfocaments estadístics.

MÈTODES I RESULTATS:Un total de 7.020 pacients amb diabetis mellitus tipus 2 i malaltia cardiovascular establerta van ser tractats amb empagliflozina 10 o 25 mg (n=4687) o placebo (n{=2333) a més de l'atenció estàndard. Els punts finals compostos cardio/renyó estudiats van ser: (1) cardíac oronyómort, insuficiència renal, hospitalització per insuficiència cardíaca, disminució sostinguda de la taxa de filtració glomerular estimada Superior o igual al 40 per cent des de la línia de base, o progressió sostinguda a macroalbuminúria; (2) cardíac omort renal, insuficiència renal, hospitalització per insuficiència cardíaca o disminució sostinguda estimada de la taxa de filtració glomerular Major o igual al 40 per cent respecte al valor inicial; i (3) mort cardíaca o renal, insuficiència renal, hospitalització per insuficiència cardíaca o duplicació sostinguda de la creatinina sèrica des de la línia de base. Es va aplicar la regressió de Cox mitjançant l'anàlisi del temps fins al primer esdeveniment i la proporció de guanys (WR) mitjançant l'ordre jeràrquic dels esdeveniments. Empagliflozin va reduir el risc de tots els compostos cardio/renyó. Els resultats van variar només lleugerament entre Cox i WR (p. ex., compost 1: ràtio de perill, 0,56 [IC del 95 per cent, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [IC del 95 per cent, 1,53] -2.02]. WR prioritza els esdeveniments per importància clínica; en particular, s'avaluen tots els esdeveniments mortals, mentre que la regressió de Cox ignora les morts quan van precedidas per esdeveniments no mortals. De les 285 morts cardiovasculars o renals a l'anàlisi, entre 44 i 56 (15% -20). percent ), depenent del compost, es va produir després d'un esdeveniment no fatal i no es van avaluar en la regressió de Cox sinó que van ser avaluats pel WR.

CONCLUSIONS:Tenint en compte la rellevància clínica dels diferents tipus d'esdeveniments, el WR representa un mètode adequat per complementar l'anàlisi tradicional del temps fins al primer esdeveniment en els resultats cardio/renyols.

INSCRIPCIÓ:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificador únic: NCT01131676.

Paraules clau:Criteris compostos cardio/renyó ■ cardiorenal ■ empagliflozina ■ ràtio de risc ■ ràtio de victòries

On puc comprar escorça de cistanche

Els criteris finals compostos (és a dir, la incorporació d'1 o més esdeveniments no mortals més un esdeveniment mortal, normalment mort cardiovascular) són actualment l'enfocament estàndard per a l'anàlisi primària de la majoria dels assaigs clínics controlats aleatoritzats en l'àmbit cardiovascular. En assaigs clínics controlats aleatoris, l'efecte del tractament s'estima normalment utilitzant el model de temps fins al primer esdeveniment (per exemple, el model de Cox) que produeix una relació de perillositat (HR) i un IC del 95 per cent respectiu.1 Aquest enfocament és senzill i familiar per a la majoria. investigadors i clínics. Tanmateix, en un model de temps fins al primer esdeveniment, els components del punt final reben la mateixa importància, encara que poden diferir considerablement en gravetat (és a dir, hospitalització versus mort).2 Per superar aquestes limitacions, Schoenfeld i Finkelstein van desenvolupar un model que és capaç de combinar el temps fins al primer esdeveniment i mesures longitudinals.3 Més tard, Pocock i els seus col·legues van adaptar aquest enfocament introduint la ràtio de victòria (WR), que té en compte tant la rellevància clínica com el moment dels components del resultat, on el el component més important, la mort habitual, té la màxima prioritat en l'anàlisi.4

Els criteris de valoració cardiovascular combinats que s'utilitzen habitualment solen incloure esdeveniments cardíacs adversos importants que inclouen combinacions d'ictus no mortal, infart de miocardi no mortal, cardiovascular o hospitalització per insuficiència cardíaca (ICH) i mort cardiovascular.5 Fins ara, els resultats renals no s'han considerat sovint com a part dels criteris finals compostos. en assaigs clínics controlats aleatoritzats cardiovasculars.6 No obstant això, cardiovasculars ironyómalaltiacomparteixen factors de risc comuns (p. ex., edat, diabetis mellitus, obesitat, hipertensió i tabaquisme), fisiopatologia (p. ex., disfunció endotelial, inflamació i fibrosi) i tenen un impacte clínic mutu.6 Per tant, aquests factors cardiovasculars ironyóels esdeveniments es poden combinar en un compost cardio/renyó.7 L'ús de compostos cardio/renyó clínicament significatius augmentarà el nombre d'esdeveniments de resultat observats, que, assumint el mateix efecte del tractament, reduiran la mida de la mostra necessària per assolir una potència objectiu i reduir els reptes i els costos de contractació. En l'assaig EMPA-REG RESULTAT (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), empagliflozina va reduir la mort cardiovascular en un 38 per cent, l'hospitalització per insuficiència cardíaca en un 35 per cent i la nefropatia incident o empitjorant en un 39 per cent.5,8

Els objectius de les anàlisis actuals eren: (1) integrar els resultats cardiovasculars i renals en compostos cardio/renyó clínicament significatius i (2) explorar el WR com a mètode potencial per a l'anàlisi de l'efecte del tractament, com a mètode que incorpora tots els casos fatals. esdeveniments, fins i tot els que ocorren després d'un esdeveniment no fatal.

El disseny de l'estudi de l'assaig EMPA-REG OUTCOME s'ha publicat prèviament. Breument, 7.020 pacients amb diabetis mellitus tipus 2, malaltia cardiovascular establerta i taxa de filtració glomerular estimada (eGFR; modificació de la dieta en malaltia renal) superior o igual a 30 ml/min per 1,73 m2 van ser aleatoris i tractats amb empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg (n=4687, per a les dosis agrupades) o placebo (n=2333), i es va observar durant una mitjana de 3,1 anys.5,8.

cistanche tubulosa

MÈTODES

L'estudi va ser aprovat per una junta de revisió institucional i els pacients van donar el seu consentiment informat. El patrocinador de l'assaig EMPA-REG OUTOME (Boehringer Ingelheim) es compromet a compartir de manera responsable els informes d'estudis clínics, els documents clínics relacionats i les dades d'estudis clínics a nivell de pacient.

La investigació es va centrar en 3 punts finals compostos cardio/renyó que combinaven resultats cardíacs i renals clínicament rellevants i reflectien el perfil d'esdeveniments de pacients d'alt risc amb malaltia cardiovascular. Els resultats compostos estudiats, tenint en compte l'ordre de prioritat de l'esdeveniment (és a dir, de més alt a més baix) dins de cada compost, van ser: (1) mort cardíaca o renal, insuficiència renal (KF; definit com a FGe sostinguda).<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">ronyóteràpia de substitució inclòs el trasplantament), HHF, disminució sostinguda de l'eGFR superior o igual al 40 per cent (Col·laboració en epidemiologia de malalties renals cròniques) des de la línia de base o progressió sostinguda a macroalbuminúria; (2) mort cardíaca o renal, KF, HHF o disminució sostinguda de l'eGFR Superior o igual al 40 per cent (CrònicaRonyóMalaltiaCol·laboració en epidemiologia) des de la línia de base; i (3) mort cardíaca o renal, KF, HHF o duplicació sostinguda de la creatinina sèrica des de la línia de base. Els components renals dels compostos no es van adjudicar de manera independent. L'efecte del tractament d'empagliflozin versus placebo sobre aquests resultats es va analitzar mitjançant l'anàlisi de regressió de Cox i el WR del temps fins al primer esdeveniment. Els models Cox incloïen termes per a edat, sexe, regió geogràfica, hemoglobina glicada inicial, eGFR inicial, índex de massa corporal inicial i tractament. El WR va incorporar tots els resultats per ordre jeràrquic d'importància i moment relatiu d'ocurrència, en termes d'un esdeveniment/censura que apareix tard o d'hora i està representat per la proporció de guanyadors entre els grups actius i control. El WR es pot definir com les probabilitats que el pacient en tractament vagi millor que el pacient en el control per a un resultat específic d'interès sobre la base d'una comparació per parelles començant amb l'esdeveniment amb la prioritat clínica més alta, normalment la mort, fins a la més baixa. (per exemple, macroalbuminúria o canvis en la creatinina). L'enfocament de WR incomparable va comparar cada pacient amb empagliflozina amb cada pacient amb placebo.4,9,10 Els resultats dels 3 punts finals compostos analitzats es van comparar per cada estratègia (és a dir, WR i HR basats en el model de Cox). Un efecte favorable del tractament d'empagliflozina versus placebo dóna lloc a un HR<1 and="" a="" wr="">1. Per facilitar la comparació entre els 2 mètodes, els resultats també es mostren com a 1/HR a la taula. Els models Cox es van analitzar mitjançant SAS versió 9.4 (SAS Institute).

RESULTATS

Empagliflozin va reduir el risc dels 3 compostos cardio/renyó independentment del mètode aplicat (p. ex., per al compost 1 empagliflozin versus placebo: HR, 0,56 [IC del 95%, 0,49–{{ 7}},64]; figura 1; i WR, 1,76 [IC del 95 per cent, 1,53–2,02]; figura 2). El compost 1 va incorporar macroalbuminúria i, en conseqüència, va avaluar més esdeveniments en ambdós braços de tractament i va mostrar un efecte del tractament augmentat en comparació amb els compostos 2 i 3 a causa de l'efecte addicional sobre la progressió cap a la macroalbuminúria.

Encara que és racional reconèixer formalment el potencial del cardio/ronyópunts finals compostos, també cal tenir en compte la rellevància clínica dels components individuals. En aquest sentit, després de la mort, sembla raonable considerar l'aparició de KF com a més greu per a un pacient que l'aparició d'HHF, disminució de l'eGFR o progressió a macroalbuminúria. Aquesta jerarquia es reflecteix elegantment quan s'utilitza l'enfocament WR tal com es mostra per als components individuals a la figura 2, mentre que l'anàlisi del temps fins al primer esdeveniment té en compte resultats més suaus com l'albuminúria i la disminució de l'eGFR, però en general incorpora menys esdeveniments per a la majoria dels components. (Taula). Dels 285 totals o cardíacsronyóles morts, de 44 a 56 (15 per cent -20 per cent), depenent del compost, no s'avaluen a la regressió de Cox a causa d'un esdeveniment no mortal anterior en aquests pacients, però s'inclouen a l'anàlisi WR (taula). A més, en el disseny de cardio/ronyópunts finals compostos per a assaigs de resultats futurs, pot ser important reflectir adequadament els sistemes d'òrgans afectats (és a dir, les taxes d'esdeveniments que capturenronyóresultats). Curiosament, els compostos suggerits difereixen en aquest sentit. En el compost 1, els primers esdeveniments més freqüents van ser la progressió cap a la macroalbuminúria i la mort cardíaca o renal, i les taxes d'esdeveniments es van equilibrar per al cor ironyócomponents. Tanmateix, al compost 2 i especialment al 3, els resultats compostos comprenien més freqüentment esdeveniments cardíacs durs que renals, perquè la població de l'assaig va experimentar pocs resultats renals durs com ara KF (taula). Aquest efecte es va produir tant en les anàlisis de temps fins al primer esdeveniment com en les anàlisis de WR, cosa que reflecteix la baixa proporció de resultats de ronyons durs a l'assaig EMPA-REG RESULTAT.

DISCUSSIÓ

Com s'aplica la WR en aquest i altres estudis? El WR és un mètode útil per avaluar els resultats compostos que inclouen esdeveniments d'importància clínica diferent, fins i tot en diferents sistemes d'òrgans. No obstant això, cal tenir en compte que el WR té limitacions. En contrast amb el model de Cox, no hi ha supòsits de model excepte per a la jerarquia dels diferents components, i la jerarquia dels resultats no fatals pot ser discutible. Per exemple, en el nostre cas, es podria argumentar que una duplicació de la creatinina sèrica, que representa una disminució del 57 per cent de l'eGFR, és tan important com una HHF. També es pot combinar WR i anàlisi d'esdeveniments recurrents, que és un tema de recerca actual. Aleshores, utilitzarà informació de la totalitat dels esdeveniments, però a costa de l'augment de la complexitat d'anàlisi i interpretació. En les nostres anàlisis, s'ignoren els esdeveniments no fatals recurrents; només s'avalua el primer esdeveniment per tipus d'esdeveniment. El WR realitza comparacions separades per tipus d'esdeveniment, començant pel tipus d'esdeveniment de prioritat més alta i només procedint a la comparació del tipus d'esdeveniment de la prioritat següent més baixa en cas que encara no es pugui prendre una decisió clara. En canvi, el model de Cox utilitza només el primer esdeveniment independentment de la importància dels esdeveniments. També cal tenir en compte que, de manera similar a un model Cox de punt final combinat, sempre s'han d'avaluar les anàlisis descriptives del temps fins a l'esdeveniment dels components individuals a més d'una anàlisi WR. Això es deu al fet que el WR no avalua el temps precís fins a l'esdeveniment, sinó només si l'esdeveniment es va produir abans en un pacient en comparació amb el seu comparador.

Dels 2 enfocaments per calcular el WR (enfocament de parells coincidents versus enfocament de tots els parells), hem utilitzat el darrer. Reconeixem que això condueix a comparacions injustes de pacients amb variables inicials d'alt risc amb pacients amb baix risc a l'inici en ambdues direccions i, al seu torn, a una estimació conservadora de l'efecte del tractament. No obstant això, l'enfocament de parelles combinades depèn en gran mesura d'una puntuació de risc definida adequadament per a la concordança. Això es va considerar un repte en el nostre cas a causa de la combinació d'esdeveniments cardiovasculars i renals, tot i que els factors de risc de risc renal i cardiovascular són ben coneguts. En particular, imitar l'enfocament descrit per Pocock et al.4 probablement no reflectirà adequadament el risc de la combinació d'esdeveniments tal com s'analitza a la WR, perquè utilitzaria el risc relatiu calculat per una regressió de Cox combinada amb ronyó i factors de risc basals cardiovasculars com a covariables. En qualsevol cas, no serà un enfocament senzill, requeriria una comprovació addicional de l'equilibri adequat del risc i introdueix un altre element subjectiu en l'anàlisi, a més de la jerarquia dels esdeveniments. A més, el WR depèn de la distribució de censura dels components, ja que els parells lligats simplement es descarten de l'anàlisi, cosa que és especialment rellevant per als compostos 2 (85,6 per cent d'enllaços) i 3 (87,8 per cent d'enllaços) en comparació amb el 79,4 per cent d'enllaços del compost 1. , mentre que la regressió de Cox utilitza informació de censura de tots els pacients. Per a una discussió sobre l'aplicació del mètode WR en diferents entorns en assaigs de resultats cardiovasculars, ens referim a Pocock et al.4 i Ferreira et al.9.

En conclusió, el WR considera la rellevància clínica dels diferents tipus d'esdeveniments i, en particular, no ignora els esdeveniments mortals que es produeixen després d'un esdeveniment no mortal anterior. Per tant, representa un mètode adequat per estudiar els resultats compostos cardio/renyó i pot complementar les anàlisis tradicionals del temps fins al primer esdeveniment. L'empagliflozina va reduir el risc de punts finals compostos cardio/renyó aplicant qualsevol dels mètodes.

cistanche pdf

INFORMACIÓ DE L'ARTICLE

Rebut el 4 de novembre de 2020; acceptat el 10 de febrer de 2021.

Afiliacions

Del Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, i INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, França (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Alemanya (BJK, AK, JTG); Departament de Medicina Interna I, Hospital Universitari de Würzburg, Würzburg, Alemanya (BJK, AK, CW); Centre Integral d'Insuficiència Cardíaca, Universitat de Würzburg, Würzburg, Alemanya (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemanya (IZ, SL); Institut de Recerca Lunenfeld-Tanenbaum, Hospital Mount Sinai, Universitat de Toronto, Ontario, Canadà (BZ); Divisió de Cardiologia, Hospital St. Michael, Universitat de Toronto, Ontario, Canadà (DHF); Departament de Diabetis, Escola Clínica Central, Universitat de Monash, Melbourne, Austràlia (AK); i Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Noruega (APO).

Agraïments

Els autors agraeixen als investigadors, coordinadors i pacients que van participar en aquest assaig. L'assistència editorial, amb el suport econòmic de Boehringer Ingelheim, va ser proporcionada per Paul Lidbury i Charlie Bellinger d'Elevate Scientific Solutions. Contribucions dels autors: els doctors Zwiener i Lauer van realitzar les anàlisis estadístiques, i els doctors Ferreira i Kraus van redactar el manuscrit. Tots els autors van participar en totes les etapes del desenvolupament del manuscrit, van aprovar la versió final i van acceptar ser responsables de tots els aspectes del treball.

Fonts de finançament

Aquest estudi va ser finançat per Boehringer Ingelheim i Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

Càpsules de compostos bioflavonoides cítrics 100 mg

REFERÈNCIES
1. Cox DR. Models de regressió i taules de vida. JR Stat Soc Sèrie B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Problemes amb l'ús de punts finals compostos en assaigs cardiovasculars: una revisió sistemàtica dels assaigs controlats aleatoris. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Combinació de mortalitat i mesures longitudinals en assaigs clínics. Estadística Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of compost endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. Empagliflozina, resultats cardiovasculars i mortalitat en diabetis tipus 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Síndrome cardiorenal revisitat. Circulació. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, et al. Reptes dels resultats compostos de cardio-renyó en assaigs clínics a gran escala. Circulació. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Ús de la ràtio de victòria en assaigs cardiovasculars. Insuficiència cardíaca JACC. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. L'enfocament de la proporció de guanys per a punts finals compostos: orientació pràctica basada en experiència prèvia. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.