Investigació Cistanche: lesió renal aguda associada a semaglutida

Lesió renal aguda associada a semaglutida

Contacte: ali.ma@wecistanche.com

Paraules clau: agutronyólesió, malaltia renal crònica,semaglutida, ronyó

ANTECEDENTS

Informes de casos deagutronyólesióEn pacients que prenen el pèptid semblant al glucagó 1 (GLP-1), s'han reportat exenatida i liraglutida agonistes del receptor. Informem 2 pacients ambcrònicaronyómalaltiaa causa de la diabetisronyómalaltia que va experimentar un empitjorament ràpidronyófunció i augment de la proteinúria després de rebre la semaglutida agonista del receptor GLP-1. En 1 pacient,ronyóLa biòpsia va mostrar una glomeruloesclerosi difusa i nodular avançada acompanyada d'infiltrat limfoplasmocític i eosinofílic intersticial i evidència de lesió tubular aguda. En aquest moment, els resultats a llarg termini dels pacients que experimentenagutronyólesióNo es coneixen els agonistes del receptor GLP-1. Recomanem tenir precaució amb aquests agents en pacients amb malaltia moderada a severacrònicaronyómalaltiaa causa del limitatronyóreserva en cas d'un adversronyóesdeveniment. Perquè el més adversronyós'han produït esdeveniments en pacients que presenten símptomes gastrointestinals adversos, aquests pacients haurien de fer proves de laboratori i suspendre el medicament si hi ha un empitjorament agut deronyófunció.

INTRODUCCIÓ

En els darrers anys, s'han introduït 2 noves classes de fàrmacs per tractar la diabetis mellitus (DM) tipus 2 a la medicina clínica: agonistes del receptor del pèptid semblant al glucagó 1 (GLP-1) i inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) . En un estudi recent en pacients amb DM tipus 2 icrònicaronyómalaltia; taxa de filtració glomerular estimada [eGFR], 30-<90 ml/min/1.73="" m="" 2="" and="" urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" >="" 300="" mg/g="" creatinine),="" the="" sglt2="" inhibitor="" canagliflozin="" was="" shown="" to="" improve="">ronyói resultats cardiovasculars. 1 També s'ha demostrat que els agonistes del receptor GLP-1 tenen efectes cardioprotectors i s'ha suggerit que també tenen efectes renoprotectors, 2 tot i que hi ha poques dades publicades en pacients ambcrònicaronyómalaltia.

Hi ha hagut alguns informes posteriors a la comercialitzacióagutronyólesiói empitjoramentcrònicaronyómalaltiaen pacients que prenen la semaglutida agonista del receptor GLP-1. 3 Els detalls clínics d'aquests pacients no s'han publicat. Informem 2 pacients ambcrònicaronyómalaltiaa causa de la diabetisronyómalaltia que va experimentar un empitjorament ràpidronyófuncionen després de rebre la semaglutida agonista del receptor GLP-1 (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, Dinamarca).

Cistanchepot millorarronyófuncions i evitaragutronyólesióicrònicaronyómalaltia.

Feu clic a Cistanche utilitza per a la malaltia renal

INFORMES DE CAS

Cas 1

Una dona d'uns 80 anys amb DM, hipertensió icrònicaronyómalaltiaes va veure a laronyóclínica per augmentar l'edema de les cames. Els medicaments incloïen amlodipina, insulina, metoprolol i valsartan/hidroclorotiazida. Cinc mesos abans de la presentació, li havien receptat injeccions setmanals de semaglutida. En aquell moment, el seu nivell de creatinina sèrica era d'1,59 mg/dL (eGFR, 30 ml/min/1,73 m 2 ) i el nivell d'albúmina sèrica era de 3,3 g/dL. La proporció de creatinina de proteïnes urinàries (UPCR) va ser<1 g/g.="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" for="" the="" previous="" 6="" years="" had="" been="" 1.5="" ml/min/="" 1.73="" m="" 2="" per="" year.="" the="" patient="" began="" weekly="" 0.25-mg="" injections="" in="" the="" 4="" months="" before="" presentation.="" after="" increasing="" the="" dose="" to="" 0.5="" mg,="" she="" experienced="" nausea="" and="" vomiting="" the="" day="" after="" the="" injection,="" so="" she="" was="" advised="" to="" stay="" on="" the="" 0.25-mg="" weekly="" dose="" and="" get="" laboratory="" studies="" (complete="" blood="" cell="" count="" and="" serum="" electrolytes,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" glucose,="" amylase,="" and="" lipase).="" the="" patient="" did="" not="" have="" the="" laboratory="" studies="" done.="" a="" month="" before="" presentation,="" an="" increase="" in="" dose="" to="" 0.5="" mg="" was="" again="" attempted="" by="" the="" patient="" but="" resulted="" again="" in="" nausea="" and="" vomiting,="" so="" she="" stopped="" the="" injections="" a="" few="" weeks="">

Alronyóvisita a la clínica, la pacient va declarar que es trobava bé a part de la inflor de la cama. No havia patit cap malaltia ni hospitalització i no se li van prescriure medicaments nous (excepte la semaglutida) ni ajustos de dosi de medicaments en els 5 mesos anteriors. No va informar de l'ús de fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINE). L'examen va revelar que la seva pressió arterial era de 162/82 mm Hg i hi havia edema perifèric (3 més). El nivell de creatinina sèrica era de 3,50 mg/dL (eGFR, 11 ml/min/1,73 m 2 ), el nivell d'albúmina sèrica era de 2,9 g/dL i la UPCR era de 4,9 g/g. La disminució sobtada de l'eGFR després de la lenta disminució anterior de l'eGFR es mostra a la figura 1. L'anàlisi d'orina va revelar proteïnes (3 més), glucosa (2 més), 8 glòbuls blancs i 1 glòbul vermell per camp d'alta potència. El cultiu d'orina va ser negatiu. Els estudis serològics per excloure la glomerulonefritis i les cadenes lleugeres sense sèrum van tenir resultats normals.

Per manca de millora enronyófunció després d'aturar la teràpia amb semaglutida, aronyóes va realitzar una biòpsia 5 setmanes després de la presentació, que va revelar una glomeruloesclerosi difusa i nodular avançada; 23 dels 36 glomèruls estaven esclerosats globalment, i els 13 glomèruls restants mostraven una expansió mesangial segmentària. Hi va haver infiltrat limfoplasmocític i eosinofílic intersticial i evidència de lesió tubular aguda. No hi havia complexos immunes ni restricció de cadena lleugera (Fig 2). No hi ha hagut cap recuperacióronyófunció o disminució de la proteinúria des que es va suspendre la teràpia amb semaglutida.

Cas 2

Un home d'uns 60 anys amb DM, hipertensió icrònicaronyómalaltiaes va veure inicialment fa 8 anys percrònicaronyómalaltiagestió. La pressió arterial estava ben controlada i l'eGFR era estable

Interval de 30- a 35-mL/min/1,73 m 2, amb UPCR de 400 a 500 mg/g durant els darrers 7 anys. L'anàlisi d'orina va mostrar proteïnes (2 més), però d'altra manera no va ser remarcable. Medicaments

inclou lisinopril/hidroclorotiazida, carvedilol i amlodipina. Va informar que no utilitzava AINE. En els 4 mesos anteriors a la presentació, va començar el tractament

amb injeccions setmanals de semaglutida. Va prendre {{0}},25 mg durant 2 setmanes, després de les quals la dosi es va augmentar a 0,5 mg. Va prendre 1 dosi de 0,75 mg però després va tornar als 0,5-mg

dosi. A la presentació, es va observar que eGFR havia disminuït a 24 ml/min/1,73 m 2 i es va aturar el tractament amb lisinopril/hidroclorotiazida. Una setmana després, eGFR

va ser de 22 ml/min/1,73 m 2 acompanyat d'un augment de la UPCR fins a 1.333 mg/g. El pacient no va informar de símptomes gastrointestinals però va descriure disminució de la gana i

fatiga i una pèrdua de pes de 15-libra. Es va aturar la teràpia amb semaglutida, amb una resolució dels símptomes i un augment del pes corporal. Tanmateix, no hi ha hagut cap milloraronyófunció o proteinúria.

DISCUSSIÓ

En els pacients descrits, la ràpida disminució deronyóLa funció es va associar temporalment amb l'administració de semaglutida en absència d'una altra causa com ara

deshidratació, hipotensió o ús d'AINE o altres medicaments nefrotòxics. En el cas 1, aronyóla biòpsia va mostrar evidència de diabetisronyómalaltia amb superposada

nefritis intersticial i lesió tubular aguda. El cas 2 va experimentar una pèrdua de pes substancial (un efecte conegut de la semaglutida), que pot haver contribuït a la disminució.

enronyófunció. Segons l'escala de Naranjo, 4 ambdós pacients van tenir una probable reacció adversa al medicament. En ambdós pacients,agutronyólesióes va associar amb un augment de la proteinúria. Ni proteinúria nironyóles funcions van millorar en qualsevol dels pacients després de la cessació del fàrmac.

En els assaigs de fase 3b amb semaglutida, hi va haver taxes més altes deagutronyólesióes va informar amb semaglutida que amb comparadors (8 esdeveniments amb semaglutida vs 1 amb dulaglutida i cap amb placebo o canagliflozina). 5-7 Hi ha informes de casos publicats deagutronyólesióen pacients que prenen exenatida o liraglutida; dels que van patirronyóbiòpsia, s'han observat tant lesió tubular aguda com nefritis intersticial. 8 Els pacients afectats generalment tenien símptomes gastrointestinals (nàusees, vòmits i ocasionalment diarrea). Només una minoria tenia subjacentscrònicaronyómalaltia. Els dos nostres pacients tenien subjacentscrònicaronyómalaltiai efectes adversos gastrointestinals, tot i que només el cas 1 va experimentar nàusees i vòmits.

Tant els inhibidors de SGLT2 com els agonistes del receptor GLP-1 s'han recomanat com a agents de segona línia després de la metformina i les modificacions de l'estil de vida en pacients amb DM tipus 2 que tenen un risc cardiovascular més elevat. 9 En pacients ambcrònicaronyó malaltia, els agonistes del receptor GLP-1 es suggereixen per als pacients en els quals els inhibidors de SGLT2 no són tolerats, estan contraindicats o el FGee no és adequat. 9,10 Tanmateix, hi ha poques evidències sobre els efectes renoprotectors dels agonistes del receptor GLP-1. A l'assaig per avaluar els resultats cardiovasculars i altres resultats a llarg termini amb semaglutida en subjectes amb diabetis tipus 2 (SUSTAIN-6), tot i que la semaglutida va tenir un notable benefici en el compostronyóresultat inclosa la microalbuminúria, no hi va haver cap benefici en l'empitjorament deronyófunció. 11 Una metaanàlisi recent de grans assaigs de resultats cardiovasculars amb agonistes del receptor GLP-1 va demostrar una millora tant en elronyóresultats, però elronyóels beneficis es van deure principalment a una reducció de l'excreció d'albúmina urinària. L'empitjorament del resultat de la funció renal només es va reduir lleugerament i no es va reduir significativament. 2 Això és en contrast amb una reducció molt més gran i molt significativa del 45 per cent de la progressió de la malaltia renal en una anàlisi conjunta dels 3 grans assaigs de resultats cardiovasculars àmpliament inclusius dels inhibidors de SGLT2. 12 Els esdeveniments renals adversos no es van discutir en aquestes metaanàlisis ni amb agonistes del receptor GLP-1 ni amb inhibidors de SGLT2. 2,12 Tanmateix, a l'assaig d'avaluació clínica de canagliflozina i esdeveniments renals en diabetis amb nefropatia establerta (CREDENCE), el risc deagutronyólesióno va augmentar amb l'inhibidor de SGLT2 canagliflozina.

L'únic assaig clínic amb agonistes del receptor GLP-1 específicament en DM tipus 2 ambcrònicaronyómalaltiaés la dulaglutida versus la insulina glargina en pacients amb diabetis tipus 2 i de moderada a greuCrònicaRonyóMalaltia(PREM-7) de prova. 13 En aquest assaig obert multicèntric, pacients amb DM tipus 2 i estadi34crònicaronyómalaltiaes van assignar aleatòriament al tractament amb dulaglutida o insulina glargina. Els resultats secundaris van incloure eGFR i la relació albúmina-creatinina urinària. El canvi respecte a la línia de base en l'eGFR va ser significativament més gran en els grups d'insulina que en els grups de dulaglutida en pacients amb macroalbuminúria. AdjudicatronyóEls esdeveniments (augment de la creatinina sèrica des de la línia de base superior o igual al 30 per cent) no van ser diferents entre la dulaglutida i la insulina. Aquells esdeveniments pensats es deuen a un intrínsecronyócausa, es va produir en el 2% dels grups de dulaglutida i en l'1% del grup d'insulina. Es van observar taxes més altes de nàusees i diarrea amb la dulaglutida.

A falta d'informació de la literatura, vam fer una cerca a Evidex (Advera Health) buscantagutronyólesióassociat amb l'ús de semaglutida i altres agonistes del receptor GLP-1. 3 Tal com es mostra a la taula 1, la semaglutida s'associa amb un índex de probabilitats (ROR) i un component d'informació (IC) més elevats per aagutronyólesióque altres receptors-1GLP.

Tanmateix, com que els ROR i els CI es calculen a partir d'informació informada espontàniament que no s'ha verificat científicament o d'una altra manera com a causa i efecte

relació, no es poden utilitzar per estimar la incidència o el risc relatiu. Tampoc es poden fer comparacions entre fàrmacs, fins i tot dins de la mateixa classe, a partir d'aquestes dades. Per tant, no podem afirmar si la semaglutida s'associa amb més freqüènciaagutronyólesióen comparació amb altres agonistes del receptor GLP-1. Tanmateix, hi ha motius de preocupació perquè més d'1 mètrica de detecció de senyal indica una taxa d'informes superior a la mitjana per aagutronyólesióamb semaglutida (interval ROR > 1 i IC és positiu).

L'associació deagutronyólesióamb agonistes del receptor de GLP-1 i en particular la semaglutida no és necessàriament causant. No obstant això, és preocupantagutronyólesióesdeveniments associats amb GLP-1

els agonistes poden tenir resultats adversos greus, inclosa, en alguns casos, la necessitat d'hemodiàlisi. 15 Els resultats a llarg termini dels pacients que experimentenagutronyólesióassociat amb

Tampoc es coneixen els agonistes del receptor GLP-1. Recomanem tenir precaució amb aquests agents en pacients amb malaltia moderada a severacrònicaronyómalaltiaa causa del limitatronyóreserva en cas d'un adversronyóesdeveniment. Perquè la majoria dels casos deagutronyólesiós'han produït en pacients que presenten símptomes gastrointestinals adversos, aquests pacients s'han de fer proves de laboratori i suspendre el medicament si hi ha un empitjorament agut deronyófunció.