Antagonistes dels receptors d'endotelina en la malaltia renal Ⅱ

4. Mecanismes de protecció renal mediats per ERA

L'ET, mitjançant l'activació dels seus receptors, pot ser perjudicial per al ronyó, ja que està implicada en la progressió demalaltia renal crònicai altres condicions com la diabetis [48]. Per tant, el bloqueig dels receptors ET amb ERA té efectes protectors renals. Els ERA protegeixen el ronyó mitjançant diversos mecanismes. En primer lloc, aquesta classe de fàrmacs té efectes clars sobre l'hemodinàmica glomerular [49-51]. L'antagonisme del receptor ETA millora la pressió arterial mitjançant la vasodilatació i disminueix la proteinúria i la fracció de filtració (proporció de la taxa de filtració glomerular sobre el flux plasmàtic renal), proporcionant efectes renoprotectors [14]. A més, el bloqueig del receptor ETA pot millorar la relaxació i la vasomoció dependents de l'endoteli [52-54]. No hi ha cap diferència pel que fa a la reducció de la pressió arterial quan es comparen els antagonistes selectius del receptor ETA i els antagonistes mixts del receptor ETA/ETB, cosa que suggereix que el bloqueig del receptor ETB no canvia la pressió arterial. Això també implica que els antagonistes del receptor ETA/ETB combinats i els antagonistes selectius del receptor ETA són similars pel que fa als seus efectes hipotensius i els antagonistes del receptor ETB no estan implicats en aquest resultat [55]. En segon lloc, els ERA també produeixen efectes sobre diferents tipus de cèl·lules renals que expressen ET-1 o els seus receptors [56–58]. Els podòcits són objectius de l'ET-1 ja que expressen ETA [59]. En aquest sentit, diversos estudis s'han centrat en els efectes dels antagonistes del receptor ETA sobre aquestes cèl·lules. Després del tractament amb ERA, molts estudis han trobat una reducció de la lesió dels podòcits, que condueix a l'estabilització de l'estructura glomerular i dels podòcits [60,61]. L'administració exògena d'ET-1 va induir lesions de podòcits a rates, que es podrien prevenir mitjançant el bloqueig del receptor ETA [61]. A més, en un model de rata hipertensiva, el bloqueig selectiu del receptor ETA va restaurar la lesió i la funció dels podòcits. A més, els ERA milloren l'estructura de la membrana basal glomerular i tenen efectes beneficiosos sobre la glomerulosclerosi i la proteinúria [62]. Les cèl·lules mesangials produeixen ET-1, encara que en una proporció molt menor que les cèl·lules endotelials. L'ET-1 produït per les cèl·lules mesangials pot actuar de manera autòcrina en unir-se als receptors ET. A través d'ETA es tradueix en la contracció de cèl·lules mesangials, proliferació cel·lular i acumulació de matriu mesangial [63,64]. Aquests efectes nocius es poden bloquejar mitjançant ERA [65,66]. Com s'ha esmentat abans, l'ETB s'expressa a tot el túbul renal, però l'expressió ETA al túbul proximal i el bucle de Henle descendent és baixa [56]. El receptor ETB és responsable de l'eliminació d'ET-1 i podria tenir implicacions importants ja que modula la presència d'aquest vasoconstrictor [51]. Alguns estudis van informar que el tractament amb un antagonista del receptor selectiu de l'ETB va disminuir l'eliminació d'ET-1, romanent al plasma i augmentant la resposta a ET-1 que va provocar hipertensió en alguns pacients [67]. A més d'aquests efectes, l'ET-1 pot induir inflamació i fibrosi [16], ja que la sobreexpressió d'ET-1 va provocar fibrosi intersticial en ratolins transgènics que expressaven ET-1 [68] humana que poden ser revertida només pels antagonistes de receptors selectius d'ETA [69].

FEU CLIC AQUÍ PER SABER EL 50% DE CISTANCH ECHINACOSIDE PER A LA MILLORA DEL RENON

En resum, els ERA selectius d'ETA mostren una àmplia gamma d'efectes renoprotectors, especialment per millorar la pressió arterial i la modulació de l'hemodinàmica renal, tot i que, com s'ha esmentat, els ERA tenen efectes beneficiosos no mediats per la seva capacitat per reduir la pressió arterial. Els ERA poden restaurar la lesió dels podòcits i la seva funció; i millorar l'acumulació de la matriu mesangial, la inflamació i la fibrosi, reduint eventualment la permeabilitat glomerular i la proteinúria.

5. Evidència experimental preclínica dels efectes protectors dels ERA sobre el dany renal

En els darrers anys, diversos estudis preclínics han investigat els efectes dels ERA mitjançant diferents models experimentals. Els primers estudis sobre cèl·lules mesangials cultivades van demostrar que ET produïa contracció cel·lular, hipertròfia i producció de matriu extracel·lular [70,71]. Aquests efectes es van revertir mitjançant ERA [66], com va passar en rates hipertenses [72]. Els experiments amb rates hipertenses espontàniament propenses a l'ictus (SHRSP) van demostrar que el bloqueig del receptor ETA va proporcionar protecció renal normalitzant l'expressió dels factors de creixement, disminuint les proteïnes de la matriu extracel·lular i reduint l'activitat de la metaloproteinasa-2 (MMP- 2) [66]. Spires et al. va estudiar l'efecte de l'atrasentan (un antagonista del receptor ETA, taula 2) en rates sensibles a la sal Dahl (STZ-SS) i diabètica tipus 2 (T2DN) tractades amb estreptozotocina. Tots dos models de rates van mostrar nivells augmentats d'ET-1 durant la progressió de la malaltia renal. L'atrasentà va disminuir la lesió glomerular i la fibrosi renal en ambdós models, però només va reduir la pressió arterial i la proteinúria en STZ-SS. Això es podria explicar per diferències en elgravetat de la lesió renald'aquests models [73]. En tot cas, il·lustra aquesta millora dedany renalés possible sense canviar la pressió arterial i/o la proteinúria. En aquest sentit, Harvey et al. [74], va demostrar que el bloqueig ETA amb atrasentan (però no el bloqueig ETB) va millorar la integritat i la viabilitat dels podòcits cultivats sotmesos a hipòxia per imitar la malaltia renovascular crònica [74]. En aquesta línia, Dolinina et al. van provar BQ-788 (un antagonista del receptor ETB, taula 2) i JKC-301 (un antagonista del receptor ETA) en rates Sprague-Dawley on la permeabilitat glomerular es va induir mitjançant l'administració d'ET-1. L'estudi va demostrar que la millora de la hiperfiltració glomerular depenia dels receptors ETA, ja que el bloqueig del receptor ETA va millorar la hiperfiltració glomerular, però no el bloqueig del receptor ETB [75]. Es van obtenir resultats similars en un estudi on es van comparar els efectes de BQ-788 i atrasentan en rates Sprague-Dawley uni-nefrectomitzades amb una dieta alta en sodi (HS/UNX) i en rates espontàniament hipertenses (SHR). Tots dos models de rates hipertenses van mostrar nivells d'òxid nítric alterats, possiblement relacionats amb la hiperactivitat del receptor ETA. A més, en el model HS/UNX el bloqueig del receptor ETA va reduir la pressió arterial i va disminuir l'excreció renal, mentre que el bloqueig del receptor ETB no va alterar la pressió arterial ni l'excreció renal. El model SHR va mostrar una reducció de la pressió arterial després del tractament amb atrasentan. Aquesta comparació també va confirmar la dependència de la pressió arterial i l'hemodinàmica renal dels receptors ETA, ja que els antagonistes dels receptors ETB no van modificar l'hemodinàmica renal [76]. De fet, les ERA selectives d'ETA tenen efectes renoprotectors clars. En aquest sentit, el sitaxentan (un antagonista del receptor ETA, taula 2) va millorar la funció renal i l'atròfia tubular en un model de rata de nefritis intersticial crònica induïda per adenina. A més, sitaxentan en combinació amb cinacalcet (un modulador al·lostèric del receptor sensible al calci), va augmentar l'expressió de l'enzim convertidor d'angiotensina renal 2 (ACE2), que és protector per al ronyó, i va normalitzar la pèrdua de calci urinària [77]. Resultats similars es van obtenir en l'estudi de Caires et al. que van provar bosentan i macitentan (taula 2) en rates normotenses i hipertenses amb dany renal induït per ciclosporina A (CsA). La CsA és nefrotòxica i té un efecte vasoconstrictor, que només es va revertir parcialment amb bosentan. Tanmateix, tant bosentan com macitentan van ser capaços de millorar els canvis hemodinàmics induïts per CsA en rates hipertenses mitjançant la disminució de la pressió arterial. A més, el bosentan i el macitentan van reduir la generació d'espècies reactives d'oxigen produïdes per CsA. Així, els ERA utilitzats en aquests experiments van tenir efectes similars, tot i que el bosentan semblava ser millor per revertir els canvis hemodinàmics [78]. Ambrisentan (un antagonista del receptor ETA, taula 2) i bosentan van mostrar similarsefectes protectors del ronyóen un model de rata isquèmia-reperfusió en termes dereducció de l'apoptosi renal, dany als teixitsiinflamacióprobablement mediat per un augment dels nivells d'òxid nítric. Un altre estudi amb les rates normotenses Wistar Kyoto (WKY) va comparar els efectes del macitentan i el sitaxentan. Els resultats d'aquests experiments van revelar que el sitaxentan va prevenir la hipertensió induïda per sunitinib de la mateixa manera que el macitentan, cosa que indica que l'augment de la pressió arterial va ser mediat pels receptors ETA. El sitaxentan també va millorar l'albuminúria i va disminuir els nivells de prostaciclina [79].

Els efectes dels ERA també s'han estudiat a més dels bloquejadors de RAS, l'estàndard d'atenció actual per a moltsmalalties renals cròniques[80–82]. L'atrasentan combinat amb el losartan (un bloquejador del receptor de l'angiotensina II tipus 1) va millorar el nombre i l'estructura dels podòcits i va disminuir la proteinúria en ratolins ob/ob BTBR [83] similar al que passa en humans [19]. Altres estudis van combinar dos bloquejadors de RAS (trandolapril i losartan) amb atrasentan en un model de ratamalaltia renal crònica, mostrant un efecte beneficiós addicional de la combinació d'ERA amb bloquejadors de RAS. Aquesta combinació de fàrmacs va augmentar la taxa de supervivència i va reduir la proteinúria i el dany glomerular renal [84]. A més, Gagliardini et al., van combinar avosentan (un antagonista del receptor ETA, taula 2) amb lisinopril (un inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina) en rates diabétiques induïdes per estreptozotocina uni nefrectomitzada. La teràpia combinada va ser capaç de millorar la proteinúria, protegir del dany glomerular i tubulointersticial, restaurar el nombre de podòcits, els nivells de nefrina i la permeabilitat glomerular. La combinació també va millorar els canvis nocius en els capil·lars peritubulars i la perfusió sanguínia intersticial renal, cosa que podria conduir a una millora de la funció tubular [85]. Els estudis preclínics en ratolins i rates amb espartan, un nou antagonista dual del receptor AT1/ETA amb afinitat als receptors ETA i angiotensina II (tipus 1) (taula 2), van demostrar que aquesta inhibició dual protegeix els glomèruls de la pèrdua de podòcits i l'esborrament del peu del podòcit. Els efectes també inclouen el manteniment de la membrana basal del glomèrul, la integritat del glicocàlix glomerular i la reducció de la pressió arterial [86,87). A més, els estudis que utilitzen imatges de microscòpia multifotònica en ratolins Confetti amb glomeruloesclerosi focal segmental induïda per la sobreexpressió del canal potencial del receptor transitori 6 (TRPC6), van mostrar una major preservació de la funció renal en ratolins tractats amb espartan en comparació amb els ratolins que no van rebre cap fàrmac ni losartan. [88]. Els ERA també s'han estudiat en combinació amb inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa tipus 2 (SGLT2) (SGLT2i) en diversos models de ratolins diabètics a causa del potencial que SGLT2i redueixi la sobrecàrrega de volum induïda per les ERA. L'atrasentan combinat amb dapagliflozina (un SGLT2i) no va millorar l'albuminúria, la taxa de filtració glomerular, la inflamació renal o la fibrosi, sinó que va millorar la glomeruloesclerosi i la lesió dels podòcits en un model de ratolí de malaltia renal diabètica tipus 2. Això suggereix que l'enfocament de la teràpia dual pot tenir potencial terapèutic [89]. Un estudi recent de Vergara, A. et al. [90] va provar la capacitat d'un inhibidor de SGLT2 (empagliflozina) i/o d'un ERA (atrasentan) a sobre del bloqueig de RAS amb ramipril per protegir elronyó diabèticen nefropatia diabètica experimental utilitzant ratolins db/db. Aquest estudi va revelar que la teràpia triple amb empagliflozina, atrasentan i ramipril va mantenir l'impacte de cada teràpia sola i va augmentar la protecció dels òrgans. Empagliflozin combinat amb ramipril o en teràpia triple amb atrasentan va millorar la hiperfiltració, però només la combinació triple va exercir una major protecció contra la pèrdua de podòcits. La teràpia combinada no només protegeix contraronyóles lesions, però també va proporcionar protecció cardíaca en termes de disminució de la hipertròfia dels cardiomiòcits. A més, la triple teràpia addicional va millorar encara més el braç de protecció intrarenal ACE2/Angiotensina (1-7)/Mas del RAS. Aquestes dades suggereixen que la teràpia triple amb empagliflozina, atrasentan i ramipril té un efecte protector cardiorenal sinèrgic en la nefropatia diabètica experimental. Així, la combinació amb bloquejadors de RAS i/o SGLT2i pot promoure l'ús dels ERA en la pràctica clínica, ja que ha mostrat efectes addicionals en models experimentals i té el potencial de mitigar els esdeveniments adversos produïts pels ERA en monoteràpia. Aquest enfocament terapèutic s'està avaluant actualment en assaigs controlats aleatoris.

6. Assajos controlats aleatoris (ECA) que utilitzen ERA per a la prevenció de la progressió de la malaltia renal

Els assaigs més grans que van provar ERA s'han realitzat en pacients amb diabetis tipus 2 (taula 3). En aquests estudis, s'ha demostrat que els ERA redueixen l'albuminúria i disminueixen lleugerament la pressió arterial [19,23]. L'efecte dels antagonistes selectius de l'endotelina sobre l'albuminúria és consistent en diferents estudis, obtenint una reducció del 30-4{0% de la relació albúmina-creatinina (UACR) en orina en els grups que van rebre el tractament actiu. . Tanmateix, la reducció de la pressió arterial és moderada i mostra resultats diferents entre els ECA. En general, les ERA selectives semblen reduir 3-5 mmHg de la pressió arterial tant sistòlica com diastòlica (PAS i PAD, respectivament). Els efectes sobre la PA varien entre els ERA emprats, amb les reduccions més grans descrites per a atrasentan (reducció de 9,9 mmHg de PAS i reducció de 4,6 mmHg de PAD) [91]. No obstant això, aquest darrer estudi va incloure pacients amb hipertensió resistent, cosa que podria haver contribuït a les diferències més grans en els braços de tractament actiu [91]. A més, l'estudi SONAR va demostrar que la reducció de la PA és més evident quan s'inicia el tractament i es torna més lleu després del tractament crònic [19]. Pel que fa a la preservació del GFR, els ERA selectius han mostrat efectes protectors o cap efecte entre els diferents ECA realitzats fins ara. L'assaig SONAR, que va tractar pacients que van respondre (pacients que van mostrar una disminució de la UACR d'almenys un 30% sense una retenció substancial de líquids durant el període d'enriquiment) durant un seguiment mitjà de 2,2 anys, va mostrar que 0,75 mg d'atrasentan a més de el bloqueig de RAS va poder preservar 0,65 ml/min/1,73 m2 de GFR i evitar la duplicació de la creatinina sèrica durant el període de tractament [19]. En la mateixa línia, en pacients amb esclerosi sistèmica, el zibotentan va poder conservar 4,3 ml/min/1,73 m2 de GFR després de 6,5 mesos de tractament [24]. L'únic ERA que va mostrar una disminució significativa de la FG que podria estar relacionada amb el tipus de pacients inclosos i la major reducció de la PA va ser el darusentan [91].

Quan es van analitzar els esdeveniments renals importants, només es van dissenyar els assaigs ASCEND i SONAR per trobar diferències en un resultat renal compost primari [19,36]. L'assaig ASCEND s'ha hagut d'aturar prematurament a causa d'un augment del nombre de morts per causes cardiovasculars en el grup de pacients que rebien el tractament actiu [36]. Com que la mort es va incloure dins del resultat compost principal, l'estudi no va poder trobar diferències significatives entre els grups que van rebre avosentan i el grup que va rebre placebo. L'augment del nombre de morts per CV també es va relacionar amb un major nombre d'esdeveniments adversos: sobrecàrrega de líquids, insuficiència cardíaca i anèmia. Tanmateix, si només considerem la malaltia renal terminal (IRT) o la duplicació de la creatinina sèrica com a esdeveniments, el grup de pacients que van rebre avosentan va mostrar un risc més baix en comparació amb els tractats amb placebo (HR 0.63, 95% CI: 0,42–0,95). Per superar els esdeveniments adversos evidents relacionats amb la inhibició de l'excreció de sodi i aigua mediada pel receptor ETA, l'assaig SONAR només va incloure pacients amb resposta que no van mostrar esdeveniments adversos durant un període d'enriquiment inicial [19]. En aquest darrer estudi, atrasentan va ser capaç de reduir el nombre d'esdeveniments renals en comparació amb el placebo. No obstant això, els esdeveniments adversos descrits anteriorment com la sobrecàrrega de líquids, la insuficiència cardíaca o l'anèmia van tornar a ser més freqüents en el grup tractat amb atrasentan. En aquesta línia, l'addició del nou SGLT2i renoprotector al tractament amb ERA en pacients diabètics tipus 2 podria prevenir el desenvolupament de retenció de líquids o anèmia, ja que l'antiga classe de fàrmacs té efectes diürètics i augmenta els nivells d'hemoglobina [94,95]. Una anàlisi post-hoc recent de pacients que rebien atrasentan i SGLT2i a l'assaig SONAR va revelar que l'augment de pes (un marcador substitut de sobrecàrrega de líquids) es va reduir en pacients que rebien tant atrasentan com SGLT2i [96]. Nous assaigs amb preespecificatsresultats renalsque avaluen els efectes sinèrgics de la combinació faran llum sobre el futur dels ERA en el tractament de la malaltia renal crònica. L'assaig ZENITH-CKD en curs (NCT04724837), per exemple, avaluarà l'eficàcia de la combinació de zibotentan i dapagliflozina en el tractament de la CKD.

A més, s'està ampliant l'ús dels ERAmalalties renalsamb albuminúria com la FSGS primària o la nefropatia IgA, on l'existència de comorbiditats cardiovasculars prèvies és menys freqüent i el risc d'esdeveniments adversos també és menor. Spartan, un antagonista dual del receptor d'angiotensina II tipus 1 i endotelina tipus A (ETA) ja es va provar a l'assaig DUET que incloïa pacients amb glomerulosclerosi segmentària focal primària (FSGS) [97]. Després de vuit setmanes de tractament, spartan va obtenir majors reduccions de la proteinúria, i va ser superior a l'irbesartan, aconseguint una remissió parcial de la malaltia (28% vs. 9%). Els efectes prometedors de l'espartan es confirmaran encara més pels assaigs en curs sobre FSGS primari (estudi DUPLEX, NCT03493685) i nefropatia IgA (estudis PROTECT i SPARTAN, NCT03762850 i NCT04663204, respectivament). L'ALIGN (NCT04573478) també donarà informació sobre l'impacte de la combinació d'atrasentan i bloqueig de RAS per al tractament de la nefropatia IgA

7. Conclusions

Tal com s'ha revisat aquí, la concentració d'ET-1 augmenta en condicions patològiques, com ara diabetis o hipertensió, provocant una vasoconstricció sostinguda que, finalment, provoca danys renals. Els ERA mostren efectes renoprotectors clars en models experimentals preclínics i en humans principalment per efectes hemodinàmics, però també mitjançant la restauració de la lesió dels podòcits, reduint l'acumulació de la matriu mesangial, la fibrosi i la inflamació que redueix la permeabilitat glomerular i la proteinúria. No obstant això, l'ús dels ERA en la pràctica clínica per prevenir la malaltia renal és reduït perquè alguns ERA no van demostrar l'eficàcia en els assaigs clínics aleatoris de fase III i/o van produir esdeveniments adversos com ara edemes. Per superar aquestes limitacions, s'ha proposat la combinació d'ERA amb SGLT2i, així com l'ús dels bloquejadors duals del receptor d'angiotensina-II tipus 1/endotelina. La utilitat d'aquests enfocaments terapèutics per tractar la malaltia renal s'està provant actualment en assaigs controlats aleatoris en curs.

Contribucions de l'autor: Redacció—preparació de l'esborrany original; IM-D., NM, CL-C. i escriptura AV: revisió i edició; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. i MJS; Disseny de la figura: AV Tots els autors han llegit i han acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: els autors compten amb finançament del Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031, i Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Conflictes d'interessos: FJÁ. i PWB són empleats de Travere Therapeutics. AV informa de les quotes personals de MUNDIPHARMA, i el suport no financer de MUNDIPHARMA, SANOFI i NOVO NORDISK fora d'aquest treball. CJC declara suport de viatge i una beca de recerca de TRA VERE THERAPEUTICS fora d'aquest treball. MJS informa de subvencions de BOEHRINGER, quotes personals de NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, UCI, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS i VIFOR, i suport no financer d'ELI LILLY i EST.

Referències

1. Barton, M.; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 Years from Discovery to Therapy. Llauna. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubanyi, G.; Paul, RJ; Highsmith, Caracterització RF d'un vasoconstrictor coronari produït per cèl·lules endotelials cultivades. Am. J. Physiol. Physiol cel·lular. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. Un nou pèptid vasoconstrictor potent produït per cèl·lules endotelials vasculars. Natura 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, FE; Davenport, AP Localització de pèptids d'endotelina al ronyó humà. Ronyó Int. 1996, 49, 382–387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A.; Yanagisawa, M.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. La família de l'endotelina humana: tres isopèptids estructuralment i farmacològicament diferents predits per tres gens separats. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Paper of Endothelin-1 in Hypertension and Vascular Disease. Am. J. Hipertensos. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, Receptors d'endotelina AP i els seus antagonistes. Semin. Nefrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Efectes microvasculars renals de l'endotelina. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [Ref creuat]

9. Schildroth, J.; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A.; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A.; Lai, EY; Bachmann, S.; Persson, PB; et al. Receptors d'endotelina tipus A i B en el control de les arterioles aferents i eferents en ratolins. Nefrol. Marqueu. Trasplantament. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP Expressió d'ARN del receptor d'endotelina a la medul·la renal identificada per RT-PCR in situ. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [Ref creuat]

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop