Antagonistes dels receptors d'endotelina en la malaltia renal

Resum:S'ha trobat que l'endotelina (ET) augmenta en la malaltia renal secundària a la hiperglucèmia, la hipertensió, l'acidosi i la presència d'insulina o citocines proinflamatòries. En aquest context, ET, a través del receptor d'endotelina tipus A (ETA), provoca una vasoconstricció sostinguda de les arterioles aferents que produeix efectes nocius com hiperfiltració, dany dels podòcits, proteinúria i, eventualment, disminució de la GFR. Per tant, s'han proposat antagonistes del receptor d'endotelina (ERA) com a estratègia terapèutica per reduir la proteinúria i frenar la progressió de la malaltia renal. L'evidència preclínica i clínica ha revelat que l'administració d'ERA redueix la fibrosi renal, la inflamació i la proteinúria. Actualment, l'eficàcia de molts ERA per tractar la malaltia renal s'està provant en assaigs controlats aleatoris; tanmateix, alguns d'aquests, com l'avosentan i l'atrasentan, no es van comercialitzar a causa dels esdeveniments adversos relacionats amb el seu ús. Per tant, per aprofitar les propietats protectores dels ERA, l'ús d'ETA S'ha proposat antagonistes específics del receptor i/o combinar-los amb inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2i) per prevenir edemes, el principal efecte perjudicial relacionat amb els ERA. També s'està avaluant l'ús d'un bloquejador dual del receptor d'angiotensina-II tipus 1/endotelina (espartan) per tractar la malaltia renal. Aquí, vam revisar els principals ERA desenvolupats i les evidències preclíniques i clíniques dels seus efectes protectors del ronyó. A més, vam oferir una visió general de les noves estratègies que s'han proposat per integrar els ERA en el tractament de la malaltia renal.

Paraules clau: endotelina; antagonistes del receptor d'endotelina (ERA); atrasentan; espartana; malaltia de ronyó

1. Introducció: El sistema d'endotelina

L'endotelina (ET) és un 21-polipèptid aminoàcid descrit com el principal vasoconstrictor de l'organisme. Es produeix principalment per cèl·lules endotelials, però també per cèl·lules del sistema renal, com les cèl·lules epitelials i mesangials [1]. Hickey et al. van ser els primers a descriure l'existència d'una molècula capaç de provocar la constricció capil·lar produïda per l'endoteli el 1985, però no va ser fins al 1988 que es va identificar ET [2,3]. El polipèptid ET està present en tres isoformes: ET-1, ET-2 i ET{-3, sent ET-1 el vasoconstrictor més gran i l'únic que es troba a la proteïna. nivell al ronyó [4]. ET-2 i ET-3 difereixen de ET-1 en dos i cinc residus de l'extrem N-terminal, respectivament (taula 1), que determina les diferències en l'afinitat d'unió al receptor [ 5]. A més, l'ET-1 és alliberat principalment per les cèl·lules endotelials, mentre que l'intestí i el ronyó produeixen ET-2 i el teixit neural allibera ET-3; les tres isoformes poden actuar de manera paracrina o autocrina [5].

Taula 1. Seqüències d'aminoàcids ET1, ET2 i ET3. ET és un pèptid 21-aminoàcid present en tres isoformes diferents a l'organisme: ET-1, ET-2 i ET-3 [5]; les diferències en la seqüència d'aminoàcids entre ells es mostren en negreta.

L'acció de l'ET es canalitza a través de dos receptors acoblats a proteïnes G de membrana: el receptor d'endotelina A (ETA) i B (ETB). L'ETA es localitza a les cèl·lules musculars llises vasculars i presenta més afinitat d'unió per ET-1 i ET-2 que per ET-3, a causa de les diferències en les seqüències d'aminoàcids (taula 1). L'activació d'ETA indueix una resposta vasoconstrictora robusta i promou la proliferació cel·lular i l'acumulació de la matriu extracel·lular. L'ETB està present a les cèl·lules del múscul llis vascular i a les cèl·lules endotelials. Les tres isoformes ET presenten la mateixa afinitat pel receptor ETB, i la seva activació produeix efectes antiproliferatius i antifibròtics, així com l'alliberament de diverses molècules vasodilatadores [6]. Alguns experts han suggerit una classificació ampliada dels receptors ET, subdividint ETB en ETB1 i ETB2 per diferenciar els receptors presents a les cèl·lules endotelials i els presents a les cèl·lules musculars llises, respectivament. No obstant això, no hi ha evidència farmacològica que demostri una diferència entre els receptors expressats per aquests dos tipus de cèl·lules [7]. La unió de ET-1 a ETA fa que les proteïnes G i la fosfolipasa C (PLC) s'uneixin, donant lloc a la formació d'inositol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). Aleshores, IP3 activa receptors específics del reticle endoplasmàtic per estimular l'alliberament de Ca2+ emmagatzemat provocant un augment ràpid del Ca2+ intracel·lular, que permet la contracció cel·lular i la posterior vasoconstricció. L'activitat ET-1 a través dels receptors ETA també implica altres vies de senyalització, com la fosfolipasa D (PLD) o la via de la proteïna cinasa activada per mitògens (MAPK), per dur a terme altres efectes fisiològics com el creixement cel·lular o la mitogènesi [5] . Al contrari, els receptors ETB produeixen els seus efectes vasodilatadors mitjançant l'activació del sistema d'òxid nítric sintases (NOS) i l'alliberament de vasodilatadors com a òxid nítric (NO) [8,9].

Al ronyó, l'ET té un paper essencial en la regulació del flux sanguini i de la filtració glomerular i en els equilibris aigua-sodi i àcid-base. ETA i ETB s'expressen als podòcits glomerulars, cèl·lules mesangials i a les arterioles aferents i eferents. Pel que fa al compartiment tubular, l'ETB s'expressa a totes les regions del túbul renal mentre que l'ETA amb prou feines s'expressa al túbul proximal i al bucle de Henle descendent [10]. En condicions fisiològiques, l'ET-1 mitjançant ETA produeix vasoconstricció de l'artèriola aferent, reduint el flux sanguini i, en conseqüència, la taxa de filtració glomerular (TFG). Al contrari, l'activació de l'ETB indueix vasodilatació, efectes antiproliferatius i depuració de ET-1 [8,9]. En condicions patològiques, com la diabetis o la hipertensió, la concentració d'ET-1 augmenta a causa de la hiperglucèmia, l'acidosi i la presència d'insulina, angiotensina II i citocines proinflamatòries, que provoca una vasoconstricció sostinguda. Això pot contribuir a efectes nocius com la hiperfiltració (principalment en la nefropatia diabètica precoç o la malaltia renal incipient relacionada amb l'obesitat [11-13]) o el dany dels podòcits i, finalment, la proteinúria i la disminució de la GFR (Figura 1) [14].

Els antagonistes del receptor d'endotelina (ERA) es postulen com una estratègia terapèutica per reduir la proteinúria i retardar la progressió de la disminució de la GFR [14]. En els darrers anys s'han obtingut resultats prometedors amb ERA en la malaltia renal. L'objectiu d'aquesta revisió és oferir una visió general dels principals ERA i dels mecanismes pels quals aquests fàrmacs protegeixen el ronyó amb un focus especial en els resultats obtinguts en estudis experimentals actualitzats i assaigs clínics aleatoris. A més, oferim un cop d'ull dels principals enfocaments nous per introduir ERA per a la prevenció de malalties renals.

Figura 1. Esquema del sistema d'endotelina. ET-1 actua mitjançant la seva unió amb ETA i ETB produint efectes oposats al ronyó. Els efectes provocats per l'activació d'ETA es mostren en vermell i els efectes de l'activació d'ETB es mostren en blau. En condicions patològiques, la hiperglucèmia, l'acidosi i la presència d'insulina, angiotensina II i citocines proinflamatòries provoquen l'augment de la concentració d'ET-1, que produeix efectes nocius sobre la funció renal, com vasoconstricció i dany endotelial, inflamació, fibrosi, podòcit. dany o albuminúria.

2. Mètodes

Vam cercar en PubMed, Scopus i Google Academic durant el novembre-desembre de 2022 utilitzant els termes de cerca següents (sols o combinats) per trobar publicacions relacionades amb el sistema d'endotelina i els antagonistes del receptor d'endotelina en la malaltia renal experimental i humana: "endotelina o ET". "antagonistes del receptor d'endotelina o ERA", "receptor d'endotelina A o ETA", "receptor d'endotelina B o ETB", "ronyó", "malaltia renal", "malaltia renal crònica", "dany renal", "models experimentals", " ratolins", "rata", "podòcits", "assaigs clínics aleatoris". Vam revisar críticament els informes trobats i vam seleccionar els estudis rellevants per construir el text de revisió. Per a les seccions "5. Evidència experimental preclínica dels efectes protectors dels ERA sobre el dany renal" i "6. Assajos controlats aleatoris (ECA) que utilitzen ERA per a la prevenció de la progressió de la malaltia renal", ens hem centrat principalment en els treballs publicats en els últims cinc anys no per superposar ressenyes anteriors sobre el tema. L'estratègia completa de revisió de la literatura està disponible als autors a petició. A més, vam consultar https://clinicaltrials.gov entre novembre i desembre de 2022 per obtenir informació sobre assajos clínics en curs no publicats que hem començat a utilitzar el número corresponent d'assaig clínic nacional (NCT).

3. Els antagonistes dels receptors d'endotelina

Els antagonistes dels receptors d'endotelina (ERA) són fàrmacs que bloquegen els receptors de l'endotelina, impedint l'acció de l'endotelina. Hi ha diferents tipus d'ERA, que es poden distingir per la seva afinitat per vincular-se a ETA o ETB. En alguns casos, aquests antagonistes no presenten selectivitat i són capaços d'interaccionar amb ambdós receptors. La selectivitat d'un ERA per a cada subtipus de receptor es determina mitjançant un assaig d'unió de competició contra [125I]-ET-1 que permet calcular la constant de dissociació d'equilibri de cada compost per als dos receptors, ETA i ETB. Per establir un llindar de selectivitat, l'any 2006, Maguire i Davenport et al. [15] va proposar que una ERA hauria de presentar una selectivitat més de 100-fold per ETA o ETB per ser considerada selectiva per a un o altre receptor. Els que tenen una selectivitat inferior a 100- vegades s'han de classificar com a antagonistes no selectius o mixtos [15]. Els principals ERA es resumeixen a la taula 2.

La majoria dels antagonistes aquí descrits encara estan en fase d'investigació en assaigs clínics en curs, mentre que altres no s'utilitzen en la pràctica clínica per manca d'eficàcia o per la presència d'esdeveniments adversos relacionats amb el seu ús que comprometen la seguretat dels pacients. Per tant, per aprofitar aquests compostos amb clars efectes beneficiosos (taula 2), els enfocaments terapèutics en estudi són la combinació d'ERA amb altres fàrmacs nefroprotectors com els inhibidors del cotransportador 2 de sodi-glucosa (SGLT2i) i l'ús de fàrmacs duals com l'esparsentan. que bloqueja alhora els receptors d'angiotensina-II tipus 1 i d'endotelina.

3.1. Antagonistes de receptors selectius ETA

La unió de ET-1 a ETA, en condicions patològiques, pot provocar vasoconstricció, inflamació, lesions cel·lulars, fibrosi i, finalment, proteinúria i pèrdua de funció renal [31]. Per contrarestar aquests efectes, s'han desenvolupat diversos antagonistes selectius dels receptors ETA com a possibles agents terapèutics. Alguns d'ells s'utilitzen actualment per tractar la hipertensió arterial pulmonar (ambrisentan i macitentan), mentre que d'altres encara estan en estudi en estudis clínics aleatoris en curs. Fins ara, cap dels antagonistes del receptor selectiu d'ETA no ha estat aprovat per tractar la malaltia renal, malgrat els seus efectes protectors dels ronyons demostrats (taula 2).

BQ-123 va ser el primer pèptid antagonista selectiu ETA aïllat que es derivava dels productes de fermentació de Strep tomyces misakiensis. S'ha utilitzat en investigacions tant en animals com en humans on la molècula va reduir la permeabilitat glomerular [20]. Darusentan (LU 135252) és un antagonista selectiu del receptor d'endotelina, amb alta afinitat cap al receptor ETA [17], amb una proporció de selectivitat relativa de 170:1 ETA:ETB [32]. Es deriva de l'optimització de dues estructures de plom inicials (LU 110896 i LU 110897) trobades en un cribratge de la biblioteca de receptors ETA recombinants humans [33]. Darusentan prometia reduir la pressió arterial en pacients amb hipertensió resistent als primers estudis clínics, però malauradament no va aconseguir l'eficàcia en els estudis clínics de fase III [32]. Altres exemples d'antagonistes selectius d'ETA són sitaxentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan i zibotentan (taula 2). Actualment, sitaxentan, ambrisentan i macitentan estan aprovats per tractar la hipertensió arterial pulmonar [21,34,35] mentre que avosentan, atrasentan i zibotentan s'han proposat com a agents terapèutics en la malaltia renal [19,24,36]. El macitentan és una sulfamida amb alta afinitat per ETA que s'ha utilitzat en la hipertensió arterial pulmonar des de la seva aprovació el 2013 [37,38]. Pertany a la propera generació d'antagonistes, ja que es va desenvolupar seguint la base estructural del bosentan [20], però amb millores com ara una capacitat d'unió al receptor prolongada i una millor farmacodinàmica i farmacocinètica [37,38]. In vivo, el macitentan es metabolitza pel citocrom P450 3A4 (CYP3A4) en un metabòlit actiu, que s'anomena aprocitentan (un ERA no selectiu, vegeu més avall) [26]. L'avosentan és un inhibidor selectiu de l'ETA que presenta una selectivitat ~500-plegada per a l'ETA sobre els receptors d'ETB [39]. Va ser desenvolupat per al tractament de la nefropatia diabètica. Un estudi realitzat per Wenzel et al. el 2009 [23] va demostrar que l'addició d'avosentan a la teràpia antihipertensiva estàndard amb bloquejadors de RAS produïa efectes antiproteinúrics addicionals en pacients amb nefropatia diabètica. Tanmateix, un segon estudi per provar el tractament a llarg termini amb avosentan es va aturar prematurament per problemes de seguretat [36]. L'atrasentan és un inhibidor selectiu de l'ETA oral amb una relació de bloqueig selectiu ETA: ETB de 1200:1 [40] i selectivitat 1800-plegada per ETA [39]. En pacients amb diabetis i malaltia renal crònica, atrasentan redueix el risc d'esdeveniments renals i albuminúria [19,22,41]. Actualment, s'està estudiant en un assaig clínic de fase 2 en curs per avaluar l'eficàcia i la seguretat de l'atrasentan en pacients amb malalties glomerulars proteïnúriques (AFFINITY: Atrasen tan in Patients with Proteinuric Glomerular Diseases—NCT04573920). Finalment, el zibotentan és un antagonista selectiu d'ETA, que mostra una potent afinitat amb aquest receptor específic [42]. En un assaig clínic recent, s'ha demostrat que el zibotentan podria ser beneficiós per al tractament de la malaltia renal crònica associada a l'esclerosi sistèmica perquè els seus efectes en la millora de la GFR estimada i l'absència d'augment dels nivells sèrics d'endotelina durant el tractament [24].

3.2. Antagonistes de receptors selectius ETB

S'han desenvolupat pocs antagonistes selectius de l'ETB. Això es pot explicar pel fet que quan l'endotelina s'uneix a l'ETB, desencadena efectes beneficiosos com la vasodilatació; per tant, inhibir l'acció de l'ETB pot no ser una estratègia terapèutica adequada. A més, els antagonistes selectius d'ETB solen ser menys potents que els agonistes selectius d'ETA [20]. Tanmateix, s'han desenvolupat algunes molècules petites per bloquejar l'ETB, com ara el no pèptid RO468443 que mostra una selectivitat per ETB 2000-plegada [43] i A192621 [20]. No obstant això, l'antagonista selectiu de l'ETB més important és BQ-788, que va ser descrit per primera vegada per Ishikawa et al. el 1994. BQ-788 s'ha estudiat en combinació amb BQ-123, una ERA selectiva d'ETA, i provoca la reducció de la permeabilitat glomerular a l'albúmina, però no augmenta l'efecte de la BQ{{16 }} en monoteràpia [39]. En càncer, BQ-788 inhibeix el creixement cel·lular i indueix la mort de cèl·lules de melanoma, tant in vivo com in vitro [26].

3.3. Antagonistes no selectius dels receptors d'endotelina

Alguns ERA poden interactuar amb receptors ETA o ETB. Alguns dels ERA no selectius són bosentan, tezosentan i aprocitentan. Bosentan és un antagonista del receptor dual de l'endotelina derivat no peptídic amb afinitat amb els dos receptors ETA i ETB, però amb una afinitat amb prou feines més gran cap a ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Actualment, s'utilitza en el tractament de la hipertensió arterial pulmonar [34] i en la hipertensió pulmonar idiopàtica pediàtrica [22]. Bosentan disminueix la resistència vascular, donant lloc a un augment de la producció cardíaca sense interrompre la freqüència cardíaca. També té un paper en la inhibició de la proliferació de cèl·lules endotelials [25]. Tezosentan és un antagonista dual del receptor d'endotelina amb una relació de selectivitat de 30:1 ETA:ETB [44]. Va ser desenvolupat per al tractament de la insuficiència cardíaca i els estudis preclínics han demostrat que el bosentan millora l'hemodinàmica i la funció renal en rates [26] però no millora la dispnea ni redueix el risc d'esdeveniments cardiovasculars [26]. Aprociten tan (ACT-132577) és un inhibidor dual d'ETA/ETB amb una proporció selectiva d'1:16 [45–47]. Pertany a la classe de molècules de les sulfonamides i s'obté per despropilació oxidativa del macitentan [45–47]. A l'assaig clínic PRECISION, finalitzat el 2022, l'aprocitentan va reduir la pressió arterial en pacients amb hipertensió resistent [27].

3.4. Altres tipus d'antagonistes dels receptors d'endotelina

Spartan (BMS-346567) és un doble antagonista del receptor d'endotelina/angiotensina-II tipus 1 (DEARA) que presenta una gran afinitat per ETA (~1000-plegament). Es va crear combinant elements estructurals tant de l'irbesartan, un antagonista del receptor de l'angiotensina II tipus 1, com de la bifenilsulfonamida, un antagonista del receptor de l'endotelina. Així, l'esparsentan bloqueja al mateix temps el RAS i el sistema d'endotelina, per la qual cosa s'espera que mostri efectes renoprotectors addicionals. Sparsentan redueix la pressió arterial en pacients hipertensos [28]. Els efectes antiproteinúrics i els possibles efectes nefroprotectors de l'espartan s'estudien actualment en pacients amb glomerulosclerosi segmentària focal (estudi DUPLEX) [29] i nefropatia IgA (estudi PROTECT; NCT03762850) en un assaig clínic de fase 3 en curs.

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop