Explorant les dianes moleculars en la malaltia renal diabètica Ⅱ

Noves dianes moleculars i opcions de tractament

S'han desenvolupat molts nous agents terapèutics potencials, i alguns d'ells han estat sotmesos a assaigs clínics.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCH ECHINACOSIDE AL 25% DE MÀXIMA QUALITAT PER A LA FUNCIÓ RENOLÓ

Bardoxolona metil

Tractament de la DKDs'ha centrat a suprimir la disminució de la funció renal. La bardoxolona metil va ser el primer agent que va mostrar una millora de la GFR en els assaigs clínics, cosa que ha cridat l'atenció.

La bardoxolona metil és un triterpenoide sintètic que activa el factor de transcripció 2-factor 2 relacionat amb el factor eritroide (Nrf2), que té efectes antiinflamatoris i antioxidants. La proteïna 1 associada a ECH semblant a Kelch (Keap1) forma un complex d'ubiquitina E3 lligasa amb Cul lin3 i poliubiquitina Nrf2 al citoplasma. En condicions normals, Nrf2 es degrada constantment. Tanmateix, sota estrès oxidatiu, els residus reactius de cisteïna de Keap1 es modifiquen directament i l'activitat de la ubiquitina E3 lligasa disminueix, la qual cosa condueix a l'estabilització de Nrf2. A continuació, Nrf2 es transloca al nucli i s'uneix a l'element de resposta antioxidant amb un petit fibrosarcoma musculoaponeuròtic i indueix l'expressió dels seus gens objectiu [41]. Nrf2 regula l'expressió de més de 250 gens, inclosos els que codifiquen enzims antioxidants i desintoxicants de fase 2 i proteïnes relacionades, com ara catalasa, superòxid dismutasa, uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa, NAD(P)H: quinona oxidoreductasa{{23} }}, hemoxigenasa-1, glutamat cisteïna lligasa, glutatió S-transferasa, glutatió peroxidasa i tioredoxina [42]. El metil de bardoxolona indueix canvis conformacionals en Keap1 que permeten que Nrf2 es traslladi al nucli i presenti efectes antiinflamatoris i antioxidants. Es va informar que Nrf2 va suprimir la resposta inflamatòria dels macròfags bloquejant la transcripció de citocines proinflamatòries [43]. El metil de bardoxolona també bloqueja la via NF-κB suprimint l'inhibidor de la subunitat de la quinasa NF-κB [44].

La bardoxolona metil es va desenvolupar per primera vegada com a agent antitumoral. No obstant això, en un assaig clínic de malignitat, es va trobar que augmentava l'eGFR, de manera que l'estudi es va expandir a l'àrea renal. La bardoxolona metil està relacionada amb factors antiinflamatoris i antioxidants; per tant, es va considerar la seva eficàcia en la DKD perquè tots dos factors afecten la progressió de la DKD. A l'assaig clínic de fase 2 BEAM (52-Setmana Bardoxol one Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes), la bardoxolona metil va augmentar significativament el FGe dels pacients amb diabetis tipus 2 i ERC el FGe dels quals era de 20 a 45 ml. per minut per 1,73 m2 de superfície corporal [45]. No obstant això, l'assaig clínic de fase 3 BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) que va incloure pacients amb diabetis tipus 2 i ERC en etapa 4 es va finalitzar prematurament a causa de l'alta taxa d'esdeveniments cardiovasculars a pacients que reben bar doxolona metil [46]. Les anàlisis posteriors van revelar que el pèptid natriurètic de tipus B basal elevat i l'hospitalització prèvia per insuficiència cardíaca eren factors de risc d'esdeveniments cardiovasculars associats al tractament amb metil bardoxolona [47]. Al Japó, es va iniciar un altre assaig clínic de fase 2, l'assaig TSUBAKI (The Phase 2 Study of Bardoxolone Methyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes), i només es va inscriure pacients amb diabetis tipus 2 i CKD en estadi 3-4 sense factors de risc cardiovascular previs. [48]. El grup metil de la bardoxolona en aquest assaig va veure augments significatius de la GFR mesurada per l'eliminació de la inulina sense cap mort cardiovascular ni casos d'insuficiència cardíaca. Aquest estudi va suggerir que la bardoxolona metil podria ser un medicament segur i eficaç per als pacients amb DKD lliure dels factors de risc rellevants. Per examinar la seva seguretat i eficàcia a llarg termini, un assaig de fase 3, l'AYAME (A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Patients WithMalaltia renal diabètica), actualment està en curs.

Alguns assaigs clínics han informat que la bardoxolona metil augmenta l'albuminúria [49], possiblement com a resultat de l'augment de la GFR [50]. La disminució de la reabsorció de l'albúmina als túbuls proximals alleuja la inflamació dels túbuls proximals, que podria estar relacionada amb la millora de la GFR [49,50]. Tanmateix, encara no s'entén bé si l'augment de la GFR i l'albumínúria afecten protectorament la DKD durant un llarg període. S'espera que el judici AYAME aclareixi aquests punts.

Antagonistes del receptor A de l'endotelina-1

ET-1 és un pèptid vasoconstrictor que es secreta principalment per les cèl·lules endotelials i actua a través de dos tipus de receptors: els receptors ET-A i ET-B. Es va informar que ET-1 restringia les arterioles aferents amb més força que les arterioles eferents mitjançant receptors ET-A en un model de ratolí [51]. L'activació del receptor ET-A també contribueix a les vies de pro-apoptosi, donant lloc a la pèrdua de podòcits, albuminúria i la destrucció dels capil·lars glomerulars in vivo [52]. ET-1 danya la vasculatura indueix fibrosi i promou la infiltració de cèl·lules inflamatòries, i a les cèl·lules mesangials, ET-1 provoca proliferació i acumulació de matriu extracel·lular [53]. Per tant, es planteja la hipòtesi que els antagonistes del receptor ET-A podrien ser agents terapèutics per a la DKD. Tanmateix, l'ASCEND (un estudi de grup paral·lel aleatoritzat, doble cec, controlat per placebo i per avaluar l'efecte de l'antagonista del receptor d'endotelina Avosentan en el temps de duplicar la creatinina sèrica, la malaltia renal en fase terminal o la mort en pacients amb diabetis tipus 2). Mellitus i nefropatia diabètica) l'assaig clínic de fase 3 es va finalitzar prematurament a causa d'una major incidència d'esdeveniments cardiovasculars en el grup avosentan, principalment insuficiència cardíaca congestiva i sobrecàrrega de líquids [54]. Una dosi elevada d'avosentan pot ser inadequadament selectiva per al receptor ET-A i bloqueja els receptors ET-B que inhibeixen la reabsorció de sodi als túbuls proximals i els conductes col·lectors. A partir d'aquest resultat, es va examinar a curt termini un antagonista amb una major eficàcia i selectivitat per al receptor ET-A, atrasentan, i es va trobar que reduïa l'albuminúria sense causar una retenció significativa de líquids [55]. Després d'això, es va iniciar l'assaig clínic de fase 3 SONAR d'atrasentan [56]. A l'assaig SONAR (Estudi de la nefropatia diabètica amb atrasentan), es van inscriure i aleatoritzar els pacients que van respondre a atrasentan que van veure una reducció de l'albu minúria sense retenció de líquids durant la 6-setmana inicial del període obert. Durant un seguiment mitjà de 2,2 anys, atrasentan va reduir significativament el risc de duplicar-secreatinina sèricaiESKDen comparació amb el placebo. Fins i tot amb aquest enfocament de precaució, l'ingrés hospitalari per insuficiència cardíaca va ser més alt en el grup d'atrasentan, cosa que indica la necessitat d'un seguiment acurat. Els antagonistes del receptor A de ET-1 necessiten una estratègia per controlar la retenció de líquids per permetre un ús segur.

Actualment, Spartan, un antagonista del receptor de l'angiotensina i l'endotelina de doble acció que pot inhibir tant els receptors ET-A com el receptor de l'angiotensina II tipus 1 de RAS, s'està investigant en assaigs clínics de fase 3 contra la glomerulosclerosi segmentària focal (DUPLEX [A aleatoritzat, multicèntric, Estudi doble cec, paral·lel i de control actiu dels efectes de Sparsentan, un receptor dual d'endotelina i un bloquejador del receptor d'angiotensina, sobre els resultats renals en pacients amb assaig de glomerulosclerosis segmentària focal primària) i nefritis per immunoglobulina A (PROTECT [Un estudi de la Efecte i seguretat de Sparsentan en el tractament de pacients amb nefropatia IgA]. Quan estiguin disponibles, aquests resultats poden proporcionar informació sobre estratègies per controlar la retenció de líquids.

Pentoxifilina

La pentoxifilina és un inhibidor inespecífic de la fosfodiesterasa (PDE) utilitzat clínicament per tractar malalties vasculars perifèriques. La inhibició de l'activitat de la PDE augmenta els nivells d'adenosina cíclica-3,5-monofosfat i activa la proteïna cinasa A, la qual cosa condueix a una reducció de la producció de citocines proinflamatòries. La pentoxifilina modula els nivells de TNF i altres citocines proinflamatòries, incloent IL{3}, IL{4}, interferó i altres molècules com ICAM1, molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars 1 (VCAM1) i proteïna C reactiva. 57]. El seu efecte antiinflamatori podria protegir contra la DKD, i molts assaigs clínics han demostrat que té efectes terapèutics en la DKD. L'assaig PREDIAN (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) en pacients amb diabetis tipus 2 i ERC G3-4 que prenen inhibidors estàndard de RAS va informar que 2 anys de tractament amb pentoxifilina van alentir significativament la disminució de l'eGFR i van disminuir l'albuminúria i l'excreció urinària de TNF- [58]. ]. Recentment, es va informar que les citocines proinflamatòries TNF i el factor de necrosi tumoral feble inductor de l'apoptosi redueix l'expressió renal de Klotho mediada per NF-κB en ratolins i cultiu cel·lular [59]. Una anàlisi post hoc recent de l'assaig PREDIAN també va mostrar un augment significatiu de les concentracions sèriques i urinàries de Klotho [60]. Això també podria estar relacionat amb els efectes renals de la pentoxifilina. Un assaig clínic aleatoritzat més gran (identificador del govern: NCT03625648) està en curs per examinar el temps fins a l'ESKD o la mort.

Inhibidors de la cinasa-1 reguladora del senyal d'apoptosi

La cinasa reguladora del senyal d'apoptosi (ASK)-1, una serina/treonina quinasa, és una quinasa de senyalització aigües amunt de la p38 MAPK i la cinasa N-terminal c-Jun (JNK). ASK-1 normalment està lligat i reprimit per la tioredoxina, una proteïna antioxidant. Tanmateix, sota estrès oxidatiu, la tioredoxina oxidada es dissocia de ASK-1, activant-la. Les vies MAPK i JNK p38 aigües avall indueixen senyalització apoptòtica, inflamatòria i fibròtica. L'augment de l'activació de p38 MAPK en DKD s'ha demostrat en anàlisis de biòpsia renal humana [61]. En un model de ratolí eNOS de DKD, la inhibició farmacològica ASK-1 va aturar la disminució progressiva de la GFR i va disminuir l'albuminúria reduint l'apoptosi i la fibrosi dins dels compartiments glomerulars i tubulointersticials i preservant la densitat de podòcits [61]. Un assaig clínic de fase 2 de selonsertib, un inhibidor selectiu ASK-1, no va trobar cap diferència en el resultat primari, canvi respecte a la línia de base en eGFR a les 48 setmanes, entre els grups selonsertib i placebo [62]. Tanmateix, es va observar una disminució aguda no prevista de l'eGFR durant les 4 primeres setmanes en el grup de 18-mg selonsertib, cosa que podria haver confós el resultat primari. Es creu que l'efecte agut de selonsertib sobre la concentració de creatinina és el resultat de la inhibició de les proteïnes d'extrusió de toxines i múltiples fàrmacs 1 i 2 K. Una anàlisi post hoc va revelar que la taxa de disminució de l'eGFR entre les 4 i les 48 setmanes es va reduir en un 71% per al { {23}}mg de grup selonsertib en relació amb el grup placebo. Els efectes sobre la relació albúmina-creatinina en orina no es van confirmar. L'assaig clínic de fase 2b MOSAIC (Estudi que avalua l'eficàcia i la seguretat de Selonsertib en participants amb malaltia renal diabètica moderada a avançada) està en curs en pacients amb diabetis tipus 2 amb DKD moderada a avançada per avaluar si selonsertib pot frenar la disminució de la funció renal.

Inhibidors del receptor 2 de quimiocines CC

El lligand 2 del motiu de la quimiocina CC (CCL2), també conegut com a proteïna quimioatraient monòcits-1, és un quimioattractant per a monòcits, cèl·lules T de memòria i cèl·lules assassines naturals que funciona activant el receptor de quimiocines CC 2 (CCR2) i CCR4. S'ha suggerit CCL2 com a marcador potencial de DKD [63]. La inhibició de CCL2 i CCR2 mitjançant diversos mètodes, com ara anticossos neutralitzants, antagonistes de receptors, inhibidors, vacunes d'ADN, gens mutants i oligonucleòtids d'ARN enantiomèric, disminueix l'albuminúria, el dany renal i la inflamació en models experimentals de malaltia renal, inclosa la DKD [64]. Alguns dels mètodes provats han progressat fins a assajos clínics.

Es va informar que CCX140-B, un inhibidor selectiu de CCR2, reduïa la relació albúmina-creatinina d'orina després de 52 setmanes de tractament en pacients amb diabetis tipus 2 amb inhibidors de RAS. En un assaig clínic de fase 2, 5 mg de CCX140-B van reduir la relació albúmina-creatinina en orina un 16% en comparació amb el placebo sense efectes secundaris importants. El canvi en l'eGFR no va ser significatiu en comparació amb el grup placebo [65].

La inhibició de la via CCL2/CCR2 podria ser un enfocament terapèutic prometedor per a la DKD. Tanmateix, calen més estudis per avaluar si pot retardar o aturar la progressió de la DKD.

Inhibidors de la Janus cinasa-1/2

La via del transductor de senyal JAK i activador de la transcripció (STAT) està implicada en la transmissió de senyals com ara citocines i quimiocines des de lligands extracel·lulars directament al nucli i indueix una varietat de respostes cel·lulars. L'expressió de múltiples membres de la família JAK-STAT augmenta als ronyons dels pacients amb DKD [66]. A més, els experiments preclínics han demostrat que la sobreexpressió de JAK2 específica del podòcit empitjora la lesió renal [67], i un model de derrota Stat3 va reduir l'albuminúria i la inflamació renal en ratolins diabètics [68]. A partir d'aquesta evidència de l'activació de JAK-STAT en DKD, es va realitzar un assaig clínic de fase 2 amb l'inhibidor de JAK1/2 baricitinib i 24 setmanes de tractament amb baricitinib van reduir significativament l'albuminúria [69]. Amb el tractament amb baricitinib, els biomarcadors inflamatoris com ara la quimiocina 10 del motiu CXC urinari, el CCL2 urinari, els receptors 1 i 2 del factor de necrosi tumoral soluble en plasma, l'amiloide A sèric, VCAM1 i ICAM1 van disminuir en funció de la dosi respecte a la línia inicial. La reducció de la inflamació local podria millorar la progressió de la DKD. Tanmateix, no es va poder mesurar cap canvi en la funció renal mitjançant la creatinina sèrica, l'eliminació de creatinina a l'orina 24-hora o l'eGFR basat en la cistatina C. A més, als 6 mesos, el grup de baricitinib amb dosis altes va tenir una disminució estadísticament significativa de l'hemoglobina en comparació amb el grup placebo, com a esdeveniment advers important. L'anèmia es pot atribuir a una disminució addicional de l'acció de l'eritropoietina per inhibició de JAK2 en aquells que ja tenen nivells baixos d'eritropoetina.

Altres reguladors importants de la senyalització JAK-STAT són els supressors de la senyalització de citocines (SOCS). La millora de l'expressió SOCS inhibeix la senyalització JAK-STAT i podria ajudar a prevenir la progressió de DKD [70].

Estimuladors i activadors de guanilat ciclasa solubles

La guanilat ciclasa soluble (sGC) forma un heterodímer format per dues subunitats, i . L'òxid nítric (NO) activa el sGC en unir-se al grup hemo present a la subunitat -, donant lloc a un augment del monofosfat de guanosina cíclic (cGMP). L'augment de cGMP promou la vasodilatació i inhibeix la proliferació del múscul llis, el reclutament de leucòcits, l'agregació plaquetària i la remodelació vascular [71]. NO/cGMP regula el flux sanguini renal i l'augment de cGMP dilata les arterioles eferents, cosa que sembla ser beneficiosa per a la prevenció del dany glomerular i la glomeruloesclerosi. L'augment de la senyalització de NO/sGC/cGMP podria inhibir la inflamació renal i la fibrosi [72], la qual cosa podria prevenir o alentir la progressió de la DKD.

Els estimuladors i activadors de sGC difereixen segons l'objectiu. L'hemo en sGC és propens a l'oxidació sota estrès oxidatiu, que produeix una forma de sGC sense hem. Els estimuladors sGC i els activadors sGC estimulen sGC que contenen hem i sGC lliure d'hem, respectivament, de manera independent del NO. L'activació de la senyalització de sGC amb cinaciguat, un activador de sGC, va millorar notablement la GFR, la creatinina sèrica, l'expansió mesangial i la fibrosi renal en ratolins diabètics d'eNOS induïts per estreptozocina [73]. L'activació de sGC per cinaciguat va restaurar el contingut glomerular de cGMP i va reduir l'expressió de TGF- 1 i la fosforilació ERK1/2, atenuant la lesió dels podòcits, la proteinúria, la proliferació de cèl·lules glomerulars i l'apoptosi en un model de rata de diabetis tipus-1 [74 ]. En un assaig de fase 2, l'estimulador sGC praliciguat no va reduir significativament l'albuminúria en comparació amb el placebo. D'altra banda, el praliciguat es va associar amb una reducció modesta de la pressió arterial, l'hemoglobina A1c i el colesterol, la qual cosa podria donar suport a una investigació addicional del praliciguat en DKD [75].

Altres medicaments en estudis preclínics

Molts altres medicaments que s'orienten a molècules relacionades amb la patologia DKD estan en desenvolupament, i alguns d'ells han demostrat efectes prometedors en experiments amb animals.

Per exemple, els inhibidors del factor prolil hidroxilasa induïble per la hipòxia (HIF-PH) inverteixen les alteracions del metabolisme energètic que es produeixen en les primeres etapes de la DKD en rates i ratolins i milloren l'acumulació de glucòlisi i metabòlits del cicle de l'àcid tricarboxílic al teixit cortical renal diabètic, que Es creu que afecta la progressió de la DKD [76]. En un model de ratolí diabètic tipus 2 obès, els inhibidors de HIF-PH van millorar la sensibilitat a la insulina, van disminuir l'albuminúria i van millorar el dany epitelial i endotelial glomerular [77].

Les modalitats inhibidores AGE-RAGE tenen potencial terapèutic, però la seva eficàcia clínica està pendent de confirmació. De la mateixa manera, s'està investigant enfocaments dirigits a l'epigenètica, com els inhibidors de la histona desmetilasa, els inhibidors de l'ADN metiltransferasa i el silenciament farmacològic dels micro ARN, i alguns d'ells han demostrat propietats renoprotectores en experiments amb animals.

Conclusió

Els inhibidors de RAS han estat al centre del tractament de la DKD durant molt de temps. Assajos recents de resultats cardiovasculars d'agents que redueixen la glucosa, com els inhibidors de SGLT2 i els agonistes del receptor GLP-1, han establert els papers renoprotectors d'aquests agents. La seguretat i l'eficàcia dels MRA no esteroides s'estan provant en grans assaigs clínics. Descobrir la fisiopatologia de la DKD podria permetre la identificació de noves dianes terapèutiques per prevenir o frenar la progressió de la DKD.

Referències

1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Malaltia renal diabètica:un informe d'una conferència de consens de l'ADA.Atenció a la diabetis2014;37:2864–2883. 

2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages inmalaltia renal diabètica: amb èmfasi en l'etapa incipientnefropatia diabètica.Diabetis1983;32 Suppl 2:64–78.

3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Classificació patològicade la nefropatia diabètica.J Am Soc Nefrol 2010;21:556–563.

4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Manifestacions clíniquesde la malaltia renal entre els adults nord-americans amb diabetis, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.

5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Hiperfiltració glomerularen diabetis: mecanismes, importància clínica i tractament. J Am Soc Nephrol2017;28:1023–1039.

6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.Conseqüències de la hiperfiltració glomerular: el paper del físicforces en la patogènesi de la malaltia renal crònica en la diabetisi l'obesitat.Nefrona 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. Bioquímica i biologia cel·lular molecular de la diabetiscomplicacions ic.Naturalesa 2001;414:813–820. 

8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L, et al.Vies patògenes i enfocaments terapèutics dirigits a la inflamacióen la nefropatia diabètica.Int J Mol Sci2020;21:3798.

9. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetisi malaltia renal: paper de l'estrès oxidatiu.Antioxid RedoxSenyal2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Griendling KK. NADPH oxidases i angiotensina IIsenyalització del receptor.Endocrinol de cèl·lules Mol2009;302:148–158.

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop