Destacant el sistema immunitari i l'estrès en el trastorn depressiu major, el Parkinson i les malalties d'Alzheimer, amb una connexió amb la serotonina Part 1

Resum:

Es reconeix que tant l'estrès com les respostes immunitàries són factors importants en una varietat de trastorns neurològics. A més, hi ha un paper important de diversos neurotransmissors que connecten aquests factors amb diverses malalties neurològiques, amb un focus especial en aquest article sobre la serotonina. En conseqüència, se sap que els desequilibris en els factors estressants poden promoure una varietat de patologies neuropsiquiàtriques o neurodegeneratives.

Hi ha una relació molt estreta entre la resposta immune i la memòria. El nostre sistema immunitari és el mecanisme de defensa del cos que ens protegeix de gèrmens, virus, bacteris i altres patògens. Tanmateix, investigacions recents mostren que el sistema immunitari també pot afectar la nostra memòria i les capacitats cognitives.

Un estudi va trobar un fort vincle entre la reducció de l'activitat del sistema immunitari i el declivi cognitiu en adults grans. Això suggereix que a mesura que envellim, la funció del nostre sistema immunitari comença a disminuir, cosa que pot provocar un declivi cognitiu. A més, un fenomen similar existeix en algunes persones amb malalties autoimmunes. Aquests pacients poden experimentar símptomes com ara deteriorament cognitiu i pèrdua de memòria, que poden ser deguts al fet que el sistema immunitari ataca les neurones i les cèl·lules immunitàries del cervell.

Tanmateix, les investigacions positives també mostren que el sistema immunitari també pot millorar la nostra memòria i les capacitats cognitives. Un estudi va trobar que augmentar l'activitat del sistema immunitari mitjançant la immunització pot millorar significativament la memòria i les capacitats cognitives en adults grans. Això es deu a l'alliberament de substàncies pel sistema immunitari que tenen un efecte antiinflamatori sobre el cervell, millorant així la salut de les neurones i millorant la memòria i el rendiment cognitiu.

Per tant, hi ha una relació complexa i subtil entre la resposta immune i la memòria. Tot i que hi ha condicions en què el sistema immunitari pot afectar negativament la memòria, hi ha altres condicions en què el sistema immunitari també pot millorar la nostra memòria i les capacitats cognitives. Per tant, hem de mantenir un descans i exercici adequats, menjar correctament i enfortir l'activitat del sistema immunitari mitjançant la immunització i altres mètodes. D'aquesta manera, podem mantenir excel·lents habilitats cognitives i memòria i afrontar diversos reptes i oportunitats. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria. El Cistanche ens pot ajudar significativament a millorar la memòria perquè el Cistanche és un material medicinal tradicional xinès amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de la carn picada prové d'una varietat d'ingredients actius que conté, com l'àcid carboxílic, polisacàrids, flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diversos canals.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Aquí, comentem alguns fets que relacionen el trastorn depressiu major, l'Alzheimer i el Parkinson amb l'estrès i les respostes immunitàries, així com la connexió entre aquestes respostes i la senyalització serotoninèrgica. Aquests són temes d'investigació importants que poden donar lloc a tractaments nous o millors, millorant la qualitat de vida dels pacients que pateixen aquestes condicions.

Paraules clau:

estrès; sistema immunitari; trastorn depressiu major; Malaltia d'Alzheimer; malaltia de Parkinson; serotonina.

1. Introducció

Hi ha un reconeixement creixent que tant l'estrès com les respostes immunitàries són factors importants en una varietat de trastorns neurològics que, al seu torn, estan interrelacionats amb nombroses variables, com ara el nombre de neurotransmissors existents al cos humà, en un moment donat [1,2]. ] (Figura 1). Existeixen diferents respostes a l'estrès, depenent de si és agut o crònic.

La primera és una resposta fisiològica, mentre que la segona és, en general, perjudicial, desregulant la resposta d'estrès típica i saludable. Aleshores, l'estrès crònic incontrolable pot promoure una varietat de canvis en els diversos components del sistema nerviós central, trastorns neuropsiquiàtrics i neurodegeneratius [3,4].

De fet, la investigació en neuropsiquiatria suggereix que les anomalies relacionades amb l'estrès tenen un paper rellevant en la patogènesi d'aquest tipus de malalties. Estudis addicionals també afirmen que els desequilibris en la resposta a l'estrès tenen un paper rellevant en els trastorns neurodegeneratius [4].

La senyalització serotoninèrgica al cervell es veu afectada per diversos aspectes de la resposta a l'estrès, i els fàrmacs que interfereixen amb les vies serotoninèrgiques poden influir en els efectes de l'estrès [5].

Un exemple que il·lustra aquesta relació és un experiment realitzat amb micos cynomolgus que es van separar per la seva resiliència a l'estrès com a resiliència alta, mitjana i baixa.

En aquest estudi, els animals més sensibles a l'estrès van mostrar menys expressió en diversos gens que són importants per al funcionament normal del sistema serotoninèrgic.

Aquests gens inclouen la transcripció 1 expressada de Plasmacytoma (Pet-1), la triptòfan hidroxilasa (Tph2), el transportador de serotonina (SERT) i el receptor de serotonina 1A (5-HT1A).

Totes aquestes proteïnes són importants per al desenvolupament dels sistemes serotoninèrgics del cervell, les funcions de producció, transport i serotonina, respectivament. Al seu torn, en aquest mateix estudi, es va produir un augment de l'expressió de l'hormona alliberadora de corticotropina (CRH) en animals més vulnerables a l'estrès en comparació amb els més resistents [6]. Per tant, totes aquestes dades suggereixen que la serotonina i la sensibilitat a l'estrès estan implicades.

Aquests efectes de l'estrès sobre el sistema serotoninèrgic poden ser crònics i implicar canvis en l'expressió gènica i epigenètica, donant lloc a canvis en aquest sistema [7]. A més, els factors estressants poden millorar o suprimir les funcions immunitàries. Un gran nombre de processos biològics, com l'estrès, la memòria, el son i l'alimentació, estan modulats per citocines perifèriques, fet que posa de manifest l'existència de comunicació entre el sistema immunitari i el cervell [2]. Els canvis inflamatoris al cervell s'associen amb la demència i la depressió, on la serotonina també té alguns papers rellevants (figura 2).

Un exemple conegut és la depressió associada a l'artritis reumatoide. A més, molts estudis clínics han demostrat que els pacients deprimits han augmentat els nivells sanguinis de citocines proinflamatòries [8]. A més, pel que fa a la malaltia de Parkinson, també hi ha proves recolzades per estudis epidemiològics, farmacològics i genètics que els processos inflamatoris són crucials per a la progressió de la malaltia [9].

Per tant, estudiar els processos inflamatoris, les respostes a l'estrès i la seva connexió entre si i els processos neuronals, és crucial per a una comprensió més profunda de les malalties extremadament rellevants, el Trastorn Depressiu Major (MDD), la malaltia de Parkinson (MP) i la malaltia d'Alzheimer (AD) .

Figura 2. La serotonina, un neurotransmissor amb papers clau en el procés de transmissió neuronal, també és un mediador important en l'estrès i les respostes immunitàries en diverses patologies, com ara MDD, AD i PD. En aquesta figura, l'estructura química representa la serotonina i el text resumeix algunes funcions rellevants d'aquest neurotransmissor en el context d'aquest article. Creat amb BioRender.com.

2. Influència de l'estrès

2.1. En el Trastorn Depressiu Major

Una varietat de sistemes corporals estan implicats en la resposta a l'estrès, cal destacar el sistema nerviós autònom i l'eix hipotàlem-hipofisi-adrenal (HPA). L'activació de l'eix esmentat provoca l'elevació dels nivells de glucocorticoides [4,10]. La CRH està implicada en l'eix HPA d'una manera que estimula la hipòfisi per alliberar l'hormona adrenocorticotropina (ACTH) i, en conseqüència, regula l'alliberament i la producció de glucocorticoides.

El MDD és una malaltia mental greu, que té diverses hipòtesis per explicar la seva fisiopatologia. No obstant això, els nivells baixos de serotonina al sistema nerviós central són una de les hipòtesis més recolzades per la comunitat científica, malgrat la necessitat d'aclariments [11]. Aquesta malaltia té un conjunt de processos biològics complexos i de vegades poc clars implicats en la seva etiologia, inclòs l'estrès psicològic; la malenconia i les característiques atípiques estan relacionades, respectivament, amb la hiperactivitat del sistema d'estrès i la seva regulació a la baixa [2,12,13].

L'evidència d'una interacció crucial entre el sistema d'estrès i el MDD apareix en diversos aspectes. Se sap que els antidepressius regulen a la baixa la funció de l'eix HPA i que en antagonitzar la CRH, hi ha una reducció de la resposta a l'estrès [2]. Destacant el paper del sistema d'estrès en el MDD, al voltant del 50% dels pacients amb depressió mostren una disfunció de l'eix HPA, que resulta en una regulació deteriorada de la secreció de corticoides. A més, s'observa una expressió elevada d'ARNm de CRH a l'hipotàlem en pacients amb MDD, així com un augment dels nivells en el líquid cefaloraquidi [4].

Com s'ha esmentat anteriorment, en activar l'eix HPA, l'estrès condueix a l'alliberament de glucocorticoides. En un estudi en ratolins, aquesta exposició prolongada a la corticosterona (glucocorticoide en ratolins) va provocar canvis morfològics en les dendrites neuronals, promovent l'atròfia [14,15]. A més, es va observar la pèrdua de sinapsis i la mort neuronal per excitotoxicitat del glutamat [16–18].

Totes aquestes troballes es correlacionen amb el declivi cognitiu, donant lloc a patologies com el MDD. També hi ha proves que el MDD es relaciona amb volums reduïts de l'hipocamp i l'escorça prefrontal, en els quals l'estrès crònic té un paper important. De fet, en estudis amb models animals de depressió induïda per l'estrès, es va observar que dins de cada episodi de depressió s'observava una reducció més pronunciada del cervell [19]. Alguns estudis experimentals també han demostrat que una elevació de l'estrès a les rates es correlaciona amb una disminució de la forma funcional del receptor 5-HT1A, l'activació del receptor de serotonina 2 (5-HT2) i la serotonina 1b. receptor (5-HT1B).

Per tant, és notori que els canvis induïts per l'estrès afecten el sistema serotoninèrgic implicat en la depressió [20]. A més, en animals estressats, es va observar que les concentracions in vivo de metabòlits cerebrals van disminuir, especialment N-acetil-aspartat (-13%), creatina i fosfocreatina (-15%) i compostos que contenen colina (-13%).

Aquests efectes de l'estrès es van prevenir mitjançant l'administració de tianeptina, un fàrmac antidepressiu [21]. En un altre estudi, el MDD es va associar amb nivells més alts de malondialdehid d'estrès oxidatiu i nivells més baixos de zinc i àcid úric, en comparació amb els controls sans [22]. Altres estudis assenyalen que els canvis epigenètics associats a l'estrès en el gen del receptor de glucocorticoides humà (NR3C1) [23,24], el gen transportador de serotonina humana (SLC6A4) [25,26], el gen del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) [27] ], es va trobar que el gen de la proteïna 5 d'unió FK506 (FKBP5) [28] i els gens del complex 2 associats al fus i el cinetocor (SKA2) [29] s'associaven amb un diagnòstic de MDD. Una qüestió pendent és si la desregulació de l'estrès és una causa o un resultat de la depressió [4]. Aquest és un focus de recerca interessant i prometedor.

Els canvis en el sistema serotoninèrgic relacionats amb els trastorns de l'estat d'ànim i d'ansietat, així com amb la reactivitat a l'estrès, han estat àmpliament discutits i són temes rellevants. Diversos estudis s'han centrat en la relació entre els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS: fàrmacs utilitzats habitualment en el tractament de la depressió, que augmenten la concentració extracel·lular de serotonina) i diversos components de l'eix HPA [5,30].

Diversos fragments d'evidència mostren que l'administració aguda de fluoxetina (ISRS més prescrit clínicament per a MDD) condueix a un augment molt marcat de la concentració de serotonina extracel·lular a l'hipotàlem, inclòs al nucli del nucli paraventricular que s'enriqueix amb CRH-CRH. neurones. Així, l'evidència demostra que l'administració aguda d'aquest fàrmac augmenta l'activitat de l'eix HPA, incloent l'augment dels nivells d'ARNm de CRH, l'augment de l'expressió de factors de transcripció i l'augment de la concentració d'ACTH i corticosterona al plasma.

Tanmateix, aquests mateixos estudis han demostrat que la serotonina pot activar/inhibir l'eix HPA de manera dependent de la dosi, la durada d'acció i el subtipus de receptor serotoninèrgic implicat. Per exemple, l'administració d'agonistes 5-HT1A al nucli paraventricular inhibeix l'activitat de l'eix HPA a dosis baixes, provocant l'efecte contrari a dosis altes [31].

A més, diverses evidències demostren que l'administració crònica d'ISRS redueix l'activitat de l'eix HPA, disminuint així els nivells plasmàtics d'ACTH i d'ARNm de CRH al nucli paraventricular [32].

2.2. En la malaltia d'Alzheimer

L'estrès crònic és un factor de risc associat a la patogènesi de l'AD [33,34]. Diversos estudis informen que una varietat d'estressors augmenten el nivell de diverses característiques patològiques associades a la MA, és a dir, la proteïna precursora de l'amiloide, el pèptid A i els embulls neurofibril·lars intracel·lulars. A més, també s'observa pèrdua de plasticitat sinàptica, així com augments de la tau hiperfosforilada, intracel·lularment [33,35,36].

Mentre que l'eix HPA s'activa en gran mesura en el MDD, en la MA només s'activa moderadament, cosa que s'explica pel dany precoç a l'hipocamp causat per aquesta malaltia. Tot i que el cortisol i el CRH poden estar implicats en el MDD, no hi ha proves concloents sobre si estan implicats en el dany irreversible important que pateix l'hipocamp durant l'AD.

Això no vol dir que el cortisol no tingui un paper en l'AD, ja que té una forta interacció amb la resposta inflamatòria de l'AD [37]. Els nivells de cortisol al plasma augmenten amb l'AD [37] i els nivells de cortisol salival es correlacionen amb l'AD en curs [38], afegint-se al fet que hi ha una relació lineal entre els nivells de cortisol al plasma i el líquid cefaloraquidi (LCR). A més, es va trobar pèrdua neuronal a l'hipocamp de rosegadors estressats/tractats amb corticoides [39].

S'esperava que, durant llargs períodes d'estrès, l'administració de glucocorticoides danyés l'hipocamp, especialment en els rosegadors més grans. En condicions normals, l'eix HPA és inhibit per l'hipocamp, de manera que el dany que pateix l'hipocamp comportarà una activació d'aquest eix, provocant encara més una producció més activa de nivells de glucocorticoides, acumulant danys a l'hipocamp. El grau d'activació de l'eix HPA està relacionat amb el deteriorament cognitiu i l'atròfia de l'hipocamp [40–42].

De fet, es va informar d'una pèrdua de volum de l'hipocamp en pacients amb depressió unipolar [43], que pot ser una conseqüència directa de períodes repetits de depressió. L'hipocamp en pacients deprimits no mostra pèrdua massiva de cèl·lules ni canvis patològics com en pacients amb AD [37]. Tanmateix, un volum reduït a l'hipocamp no significa pèrdua de cèl·lules, ja que es podria canviar en el contingut d'aigua, tal com es va proposar [44,45].

A més, l'activació de l'eix HPA i els problemes de cognició en la MA es poden explicar pel procés en curs d'aquesta malaltia a l'hipocamp, sense que el cortisol sigui un factor primari. Altres estudis assenyalen que, a partir de models animals, la patologia de la MA es veu millorada per l'exposició tant a l'estrès com a nivells elevats de cortisol.

De fet, el tractament amb dexametasona va augmentar els nivells d'APP i també va promoure la formació de plaques amiloides cerebrals [46]. A més, en ratolins de tipus salvatge, el tractament amb glucocorticoides, així com l'exposició a l'estrès crònic, van induir la hiperfosforilació de tau, el pas inicial en l'origen dels embolics neurofibril·lars [47]. L'estrès crònic també pot induir la interrupció de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​i augmentar la neuroinflamació que agreuja els resultats de la MA. Aquesta disfunció del BBB provoca una disminució de l'entrada d'A des del cervell a la circulació sanguínia, donant lloc a la seva acumulació [48].

Un altre estudi, en ratolins, va demostrar una relació entre l'exposició a l'estrès i els nivells de pèptid A al cervell. De fet, l'estrès crònic va augmentar els nivells de pèptid A en un 84% [49]. A més, en un estudi amb el model animal d'AD APPV717I-CT100 (ratolins transgènics), es va informar que l'estrès persistent es correlaciona amb problemes de comportament pronunciats, dipòsits d'amiloide extracel·lulars i neurodegeneració [50]. 

Un altre estudi va revelar que després del tractament de ratolins triples transgènics A PP/PS1/MAPT amb dexametasona, es va observar un augment dels nivells de biomarcadors AD com la proteïna precursora A (A PP) i A [46].

En el passat, es pensava que només la disfunció del sistema colinèrgic era responsable dels símptomes observats a l'AD [51]. No obstant això, el paper important del sistema monoaminèrgic en la MA ha estat cada cop més considerat per la comunitat científica, amb el suport de diverses publicacions. En particular, el sistema serotoninèrgic sembla tenir un paper important tant en l'aprenentatge com en la retenció de memòria mitjançant les interaccions amb altres sistemes neurotransmissors, com els sistemes colinèrgic, GABAèrgic, dopaminèrgic i glutaminèrgic [52,53].

Amb especial èmfasi, els antidepressius serotoninèrgics desenvolupats recentment com la vortioxetina, a més d'inhibir el transport de serotonina, són antagonistes dels receptors serotoninèrgics importants per a la millora de la funció cognitiva, com en el cas del receptor de serotonina 7 (5-HT7). Així, en pacients amb depressió i MA lleu, aquest fàrmac va mostrar millores significatives en la funció cognitiva en comparació amb els ISRS tradicionals, convertint-se així en un tema d'estudi molt prometedor [54]. En general, hi ha una influència important del sistema serotoninèrgic en la MA.

Com s'ha dit anteriorment, l'estrès afecta diversos aspectes de la senyalització serotoninèrgica al cervell i els fàrmacs serotoninèrgics poden modular els efectes de l'estrès. Això porta a la importància d'investigar aquest tema: l'estudi de com la serotonina influeix en la resposta a l'estrès en la MA.

For more information:1950477648nn@gmail.com