Impacte de l'evolució antigènica i del pecat antigènic original sobre la immunitat del SARS-CoV-2

La immunitat i la memòria SARS-CoV-2 recorden després de l'exposició a virus variants

L'aparició de la síndrome respiratòria aguda severa coronavirus 2 (SARS-CoV-2) va provocar la pandèmia de la malaltia coronavirus 2019 (COVID{-19) (1). Els símptomes són generalment lleus i genèrics per a les infeccions respiratòries, com ara febre, tos i miàlgia (2). No obstant això, alguns pacients amb COVID-19 desenvolupen malalties més greus, com ara la síndrome d'angoixa respiratòria aguda, que s'associen a una taxa de mortalitat elevada (3-5). Les vacunes amb llicència actualment ofereixen una protecció potent contra la COVID-19 greu en persones immunocompetents ingènues infectades amb les soques originals de SARS-CoV-2 (6). La gran majoria de les vacunes contra la COVID-19 es basen a augmentar la immunitat contra un pic de glicoproteïna (S) que és molt similar a la proteïna d'unió a la superfície de la soca de virus original aïllada a Wuhan, Xina, el 2019 (1).

A partir del desembre de 2020 es van iniciar campanyes de vacunació massiva i actualment s'han administrat més d'11.000 milions de dosis. La majoria de les vacunes COVID-19 indueixen respostes immunitàries adaptatives dirigides als epítops distribuïts per la proteïna S de la soca Wuhan-Hu-1, amb diferències moderades entre plataformes (6, 7). Alguns dels anticossos específics de S poden neutralitzar la partícula del virus, especialment aquells dirigits al domini d'unió al receptor (RBD) o al domini N-terminal (NTD) (8, 9). Aquests anticossos neutralitzants es consideren un segell distintiu de la protecció immune contra la infecció per SARS-CoV-2 i la COVID-19 greu (10). També es creu que les cèl·lules T CD4 plus i CD8 plus són essencials en la prevenció de malalties greus (11).

Les infeccions de les vies respiratòries són malalties causades per patògens, com ara la grip, els refredats, la pneumònia, etc. El sistema immunitari és una part important per protegir el cos de les infeccions. Les cèl·lules immunitàries del cos poden reconèixer els patògens i destruir-los. Per tant, la immunitat és crucial per a la prevenció i el tractament de les infeccions respiratòries.

La disminució de la immunitat pot provocar el desenvolupament i l'agreujament dels símptomes d'infeccions respiratòries. Quan s'exposa a un patogen, el sistema immunitari sol muntar una cascada de respostes moleculars i cel·lulars per protegir el cos de la infecció. La infecció es pot produir si el sistema immunitari no pot respondre eficaçment al patogen.

Per tant, mantenir uns bons hàbits de vida pot ajudar a augmentar la vostra immunitat, reforçant així les vostres defenses contra les infeccions respiratòries. Això inclou:

1. Dieta saludable: menja la quantitat adequada de proteïnes, fruites, verdures i aliments que contenen probiòtics.

2. Exercici moderat: l'exercici aeròbic pot millorar la funció immune del cos.

3. Reduir l'estrès: l'estrès crònic afecta el sistema immunitari.

4. Fumar té un mal efecte sobre l'organisme i augmenta el risc de contraure malalties respiratòries.

En conclusió, mantenir un estil de vida saludable i augmentar la immunitat pot ajudar a combatre les infeccions respiratòries. Per tant, hem de millorar la immunitat. Cistanche deserticola és molt eficaç per millorar la immunitat perquè els polisacàrids de la carn poden regular la resposta immune del sistema immunitari humà, millorar la capacitat d'estrès de les cèl·lules immunitàries i millorar l'efecte bactericida de les cèl·lules immunitàries.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

Una petjada de respostes immunitàries adaptatives als patògens i les vacunes, incloses les contra les vacunes SARS-CoV-2 i COVID{-19, es manté en forma de cèl·lules B i T de memòria. La reexposició a patògens o antígens que es van trobar abans a la vida induirà la recuperació de la memòria, on aquestes cèl·lules immunitàries de memòria tendeixen a augmentar-se més ràpidament i a una magnitud més gran que les cèl·lules immunitàries ingènues sense experiència, augmentant les possibilitats de protecció contra la infecció (12, 13). ). En exposar-se a variacions dels patògens o antígens trobats anteriorment, es potenciaran les respostes de cèl·lules B i T de memòria que es dirigeixen a epítops de reacció creuada o compartida a exposicions anteriors, mentre s'inicia una resposta als neoepítops. Un avantatge d'aquesta tendència cap als epítops de reacció creuada és la selecció natural de clons de cèl·lules B i T que generalment ofereixen una àmplia protecció contra infeccions relacionades amb anteriors i properes. Tanmateix, en alguns casos, aquest fenomen té un inconvenient, com es va descriure inicialment per al virus de la grip A l'any 1953 (14).

Aquí, l'exposició a una nova variant del virus de la grip A d'una infecció o vacunació trobada anteriorment va augmentar els clons de cèl·lules B i T de memòria reactiva creuada que van contribuir poc a la protecció, mentre que el desenvolupament de clons de cèl·lules immunitàries que es dirigeixen a neoepítops específics per a la nova variant va ser només modest. Thomas Francis va anomenar aquest fenomen pecat antigènic original (OEA) el 1960 (15). L'impacte clínic negatiu d'aquest fenomen en la infecció pel virus de la grip s'ha demostrat de manera robusta en humans i en diversos estudis experimentals d'immunització i infecció en animals (16, 17). La SAO amb un grau d'impacte clínic variable es troba per a altres famílies de virus, com ara el virus del dengue, el VIH, el CMV i el virus respiratori sincicial, així com per a les infeccions bacterianes (18–23).

S'ha debatut el concepte i l'impacte clínic de la SAO i actualment encara existeixen diferents interpretacions de la noció de SAO (23, 24). En general, el que diferencia l'OEA dels efectes positius de la memòria i la immunitat reactiva creuada, i el que va inspirar l'ús de la paraula "pecat", és que l'OEA condueix a una resposta immune menys potent en comparació amb un desafiament homòleg o exposició primària i que això es tradueixi en un avantatge competitiu per al virus variant

Hi ha altres termes a la literatura per descriure les característiques d'una resposta de memòria potenciada davant un desafiament heteròleg que emfatitzen diferents aspectes del mecanisme subjacent i tenen una connotació més neutral o més positiva que l'OEA (24). Mentre que l'OEA es refereix a l'impacte immunològic de l'exposició primària (antigen original), l'efecte d'impressió o "impremta immune", es refereix a l'augment preferent de les cèl·lules immunitàries de reacció creuada de la memòria induïda per exposicions relacionades anteriors col·lectivament, que resulta en un resposta immune reduïda progressivament cap a una nova soca.

L'extensió de l'empremta immune varia segons l'ordre i el tipus d'exposició, és a dir, vacunació o infecció lleu o greu, i la dissimilaritat antigènica entre les diferents soques (25-29). Un terme més neutre per descriure la resposta de memòria augmentada cap a les soques trobades anteriorment a la vida és "antiguitat antigènica" (30, 31). A diferència de l'OEA i l'empremta, l'antiguitat antigènica es refereix tant a la contribució positiva (és a dir, protecció àmplia) com a la negativa de les exposicions passades a la resposta immune cap a noves exposicions (impressió). Un terme que se centra en els atributs positius de la memòria i el seu manteniment d'una àmplia immunitat cap a les soques precedents és el "back-boost", que s'ha suggerit per oferir la possibilitat de vacunes preventives per a les properes soques de grip (24, 32, 33).

S'ha demostrat que l'OEA, els efectes d'impressió i l'antigenitat antigènica modulen la protecció contra els virus de la grip en nombroses cohorts humanes independents, inclòs el seu impacte per limitar l'eficàcia de la vacuna per a la prevenció de la infecció (34-36). Malgrat l'associació de l'OEA i els efectes d'impressió amb una sèrie d'infeccions per virus, les cohorts de naixement i la informació de dades de vigilància exhaustiva sobre la cocirculació de diferents soques al llarg del temps per determinar els efectes d'impressió de soques individuals poques vegades s'han disponible (34, 37). . Per tant, per a famílies de virus diferents de la grip, els efectes d'impressió de les exposicions que se suposa que s'han produït abans en la vida s'anomenen sovint OEA. En el cas del SARS-CoV-2, han sorgit nombroses variants que indueixen la memòria de la immunitat preexistent. En aquesta revisió, ens centrem en els mecanismes que condueixen a l'aparició de variants virals i la seva relació amb l'OEA, els mecanismes moleculars darrere de l'OEA i els esdeveniments immunitaris relacionats, i l'evidència de l'OEA en el context del SARS-CoV-2 i COVID-19.

Evolució de les variants del SARS-CoV-2

Teòricament, els efectes secundaris positius i negatius de la recuperació de la memòria es poden produir paral·lelament en qualsevol variant nova que sorgeixi dels patògens circulants. No obstant això, els efectes secundaris de la memòria són importants per a patògens virals específics dels quals poden sorgir i estendre's noves variants a nivell mundial, cosa que condueix a una gran població immune. Les mutacions que confereixen avantatges intrínsecs de transmissió a les variants emergents, incloses les mutacions que permeten que les variants escapin de la immunitat del ramat canviant les seves propietats antigèniques, es seleccionen i poden permetre la propagació de la variant. En aquest context, s'ha informat principalment de l'OEA per als virus de la grip, que estan presents a nivell mundial i han d'escapar de la immunitat de la població mutant els epítops que són més vulnerables als anticossos neutralitzadors, donant lloc a la generació de variants d'escapament immune (32, 38-40).

L'evolució contínua del SARS-CoV-2 es mostra per la variació substancial de la seqüència de variants del virus que circulen a la població humana (41). Les soques que es van convertir ràpidament en dominants en àrees específiques i mostren canvis en la presentació clínica, la virulència i/o la transmissibilitat són designades com a variants de preocupació (COV) per l'Organització Mundial de la Salut, ja que poden afectar l'efectivitat de les mesures socials i de salut pública o disponibles. diagnòstics, vacunes o terapèutiques. Els COV que van sorgir però que actualment estan pràcticament extingits inclouen les variants Alpha (B1.1.7, detectada per primera vegada al Regne Unit), Beta (B1.351, detectada per primera vegada a Sud-àfrica) i variants Gamma (P.1, detectada per primera vegada al Brasil). , de la qual la variant alfa va esdevenir dominant a Àsia, Europa i Amèrica del Nord a principis de 2021. La variant Delta (B.1.617.2, detectada per primera vegada a l'Índia) va sorgir a mitjans-2021 i va substituir a nivell mundial Alpha i la majoria dels altres COV abans de finals de 2021. A finals de 2021, van sorgir les variants d'Omicron (BA.1, detectat per primera vegada a Botswana i Sud-àfrica, i BA.2, detectat per primera vegada a Sud-àfrica) i van establir el domini global. Recentment han sorgit nous (sub)linatges Omicron, com BA.4 i BA.5, que substitueixen BA.1 i BA.2.

Els COV recents s'estan estenent en poblacions que són cada cop més preimmunes al SARS-CoV-2 com a resultat de la vacunació o la infecció amb soques anteriors. La majoria de les diferències lleus entre variants han tingut un impacte limitat en l'efectivitat de la immunitat preexistent a la població. Els llinatges Omicron, però, porten una càrrega de mutació inesperadament alta en comparació amb les variants anteriorment dominants Alpha i Delta i escapen en gran mesura de la immunitat preexistent (42, 43). La variant d'Omicron pot haver evolucionat inicialment en poblacions que no estaven cobertes pels programes de vigilància del SARS-CoV-2 o en individus immunodeprimits persistentment infectats. En principi, les variants també poden originar-se a partir de la reintroducció als humans d'un hoste animal, un esdeveniment de recombinació amb soques de virus heteròlegs o una combinació d'aquests factors, però no s'identifiquen els orígens dels COV circulants (44–46).

A més de les mutacions que alteren les característiques intrínseques del virus, és imprescindible tenir una visió detallada dels canvis genètics que donen lloc a una fugida immune significativa per entendre quines variants es poden establir a continuació. Això subratlla la necessitat d'un seguiment continu de l'evolució antigènica del SARS-CoV-2 i la prova de l'eficàcia de la vacuna contra el SARS-CoV-2 (41, 45).

Determinants moleculars de l'evolució antigènica del coronavirus

Les mutacions d'escapament immunitari són aquelles que comporten modificacions en les propietats antigèniques dels patògens per evitar la immunitat preexistent. L'adaptació contínua dels virus en les seves propietats antigèniques es coneix com evolució antigènica. Fins ara, l'evolució antigènica del SARS-CoV-2 es descriu principalment per a S, ja que aquest és l'objectiu principal de les vacunes COVID-19 i un objectiu immunodominant durant la infecció per SARS-CoV-2.

Tot i que són antigènicament diferents, hi ha paral·lelismes sorprenents entre l'evolució antigènica de S dels coronavirus humans (HCoV) i l'hemaglutinina (HA) dels virus de la grip. Tant S com HA són necessaris per a la unió i la fusió amb la cèl·lula diana i són objectius dominants per neutralitzar els anticossos (47–50). S sobresurt de la membrana viral en forma trimèrica i consisteix en el domini proximal de la membrana S2, que conté l'aparell de fusió, i el domini extern S1, que conté el RBD. L'homologia entre les variants S de SARS-CoV-2 és més alta en S2 en comparació amb S1, que és la més variable en el RBD i el NTD (40). La grip HA també és una glicoproteïna de superfície trimèrica i té un domini de tija altament conservat en comparació amb el domini del cap més variable que conté el lloc d'unió al receptor (HA-RBS) (figura 1A). Tant S com HA són altament immunogènics i es defineixen epítops d'anticossos que cobreixen tota la seva estructura. Una minoria d'anticossos s'uneixen a S-RBD o HA-RBS, que contenen les dianes dels anticossos neutralitzants més potents. Tanmateix, també s'han descrit alguns anticossos neutralitzants dirigits a la tija S2 o HA conservada (51-53) (figura 1B). Les similituds en l'evolució antigènica entre el virus de la grip HA i el coronavirus S suggereixen que per a ambdues famílies de virus, a diferència de la reinfecció amb la mateixa soca, una infecció amb una soca heteròloga o variant de deriva antigènica pot augmentar preferentment els clons d'anticossos no neutralitzants, cosa que fa que la el sistema immunitari de la persona infectada amb risc d'OEA (figura 1, C i D).

Tot i que la importància de les mutacions individuals de SARS-CoV-2 VOC en l'evolució antigènica de S encara resta per determinar (40), s'han identificat substitucions clau d'aminoàcids que impulsen l'escapament immunitari per a un virus relacionat, l'alfacoronavirus HCoV{{ 3}}E, i virus de la grip. Les mutacions de signatura definides per a les variants de deriva d'aquests virus es troben generalment a l'S-RBD o a prop de l'S-RBD i HA-RBS, respectivament (39, 54, 55). La neutralització d'anticossos contra aquests llocs és més efectiva bloquejant directament les interaccions crítiques dels receptors. Tanmateix, es poden produir mutacions específiques al voltant d'aquests llocs sense efectes perjudicials sobre l'aptitud del virus (39, 54, 56). L'acumulació evident de mutacions en RBD i NTD en VOC suggereix que per al SARS-CoV-2, l'evolució antigènica de S pot ser impulsada de manera similar per la fugida de la neutralització d'anticossos (40, 54). Tanmateix, les mutacions addicionals de signatura de VOC es troben en altres llocs de S del genoma viral i poden reflectir adaptacions més enllà de l'escapament immune, com ara una millora de l'aptitud viral o una afinitat alterada pel receptor ACE2 (57). Alguns poden reflectir mutacions compensatòries que estan indirectament lligades a la fugida immune (40). També s'han caracteritzat mutacions addicionals en llocs dirigits per anticossos amb funcions mediades per Fc, com ara la citotoxicitat dependent del complement. Tanmateix, aquestes mutacions generalment no es seleccionen a nivell poblacional i, per tant, es consideren menys influents en l'evolució antigènica (58, 59). Una fracció de cèl·lules T específiques de Wuhan-Hu-1 ha reduït la reactivitat cap a Omicron, a causa dels epítops mutats a S1 (60). Tanmateix, aquestes diferències no s'observen quan s'analitza la reactivitat de les cèl·lules T dirigida a tota la S (61–63).

En conjunt, aquesta evidència recolza que l'evolució antigènica del SARS-CoV-2 S està fortament impulsada per la neutralització d'anticossos i s'assembla a la del HCoV-229ES i la grip HA. Tanmateix, una diferència clau és que SARS-CoV-2 i HCoV-229E s'uneixen als receptors de proteïnes ACE2 i aminopeptidasa humana N, respectivament, mentre que el virus de la grip s'uneix als receptors de glicans (64, 65). Això pot afectar de manera diferent la llibertat evolutiva i la velocitat d'ambdues famílies de virus (54, 66, 67). S'han estudiat els tipus de canvis que es poden incorporar a les variants del SARS-CoV-2 prop de la RBD i la NTD, però encara es desconeix la velocitat a la qual es poden produir i es poden estendre a la població humana (66).

Cartografia antigènica per visualitzar l'evolució antigènica viral del SARS-CoV-2

A causa de l'efecte dominant dels anticossos neutralitzadors sobre l'evolució antigènica de coronavirus i virus de la grip, el nivell de neutralització creuada d'anticossos sèrics s'ha utilitzat per definir variants de deriva antigènica (68-70). Aquests títols de neutralització creuada es poden utilitzar per calcular la "distància antigènica" entre diferents variants de virus i els antisers generats contra ells, que es visualitzen en "mapes antigènics" (70) (Figura 2A). Quan es recolzen amb dades de seqüències del genoma viral, els mapes antigènics han donat noves idees importants sobre els determinants moleculars del canvi antigènic. Encara que les dades antigèniques es generen preferentment amb sèrums humans, l'ús de sèrums d'infeccions animals controlades ha ofert una eina poderosa per controlar els canvis evolutius de diversos virus en mapes antigènics. A més, es poden utilitzar diversos assajos d'anticossos per a aquesta cartografia.

Per a diversos virus de la grip, es van generar mapes antigènics detallats i robusts mitjançant títols d'inhibició de l'hemaglutinina sèrica (HI) com a substitut dels assajos de neutralització del virus (70). Per als coronavirus, s'han utilitzat proves de neutralització de reducció de placa per determinar la relació antigènica de diferents variants (68, 69).\

Es va demostrar que la grip A/H3N2 i l'HCoV-229E evolucionaven al llarg de camins on les noves variants van substituir repetidament els predecessors (54, 70). El llinatge del virus de la grip B s'ha dividit en dues branques evolutives diferents basades originàriament en soques semblants a B/Victoria i B/Yamagata (71). Per als virus de la grip, apareixen noves variants aproximadament cada 3 o 5 anys (38, 70).

Actualment, co-circulen múltiples variants del SARS-CoV-2, i no està clar quines s'extingiran, continuaran coexistint o evolucionaran cap a noves variants. Els mapes antigènics dels COV SARSCoV-2 van mostrar que hi ha una distància antigènica substancial entre els COV (68, 69, 72). Les variants que van precedir els COV actuals (Delta, Omicron BA.1 i BA.2) són antigènicament més semblants a la soca original de Wuhan-Hu-1, excepte la variant Zeta (69). Les variants d'omicron són actualment el llinatge més llunyà de Wuhan-Hu-1 (55, 69). Sorprenentment, les variants Delta es situen antigènicament enfront de les variants Omicron de la soca original, cosa que pot complicar el desenvolupament de la vacuna. Per als mapes antigènics del virus de la grip, les caigudes específiques dels títols d'HI al panorama d'anticossos es correlacionen amb el fracàs o la ineficàcia de la vacuna (73). Trobar aquesta correlació per als COV del SARS-CoV-2 seria important per al desenvolupament de vacunes SARS-CoV-2 de segona generació. En particular, com que no tenim una comprensió completa del que confereix protecció immune i quines són les restriccions evolutives de S, pot haver-hi llocs antigènics vulnerables que poden ser dirigits per vacunes universals (74, 75).

El potencial de neutralització creuada, que es pot inferir de la cartografia antigènica, té un fort impacte en el nivell de protecció immune d'un individu i el desenvolupament d'una resposta immune a successives infeccions i vacunacions amb soques de virus relacionades antigènicament. El repertori d'anticossos de signatura induït per la història d'infecció i vacunació d'un individu s'ha anomenat paisatge d'anticossos (32) (Figura 2B). Els paisatges d'anticossos estan influenciats per l'ordre i el tipus d'exposició, per exemple, la vacunació o la infecció, i la gravetat de la malaltia, i estan subjectes a canvis amb la vacunació o la infecció amb una nova soca relacionada antigènicament (32, 76). D'aquesta manera, el paisatge d'anticossos d'un individu en el moment de l'exposició té un impacte profund en el nivell de protecció immune i el tipus de resposta immune evocada després de la infecció amb un nou virus variant. Això inclou efectes potencials sobre l'OEA, la impressió, l'antiguitat antigènica i l'esquena (figura 2B).

Mecanismes immunològics del pecat antigènic original

Després d'una infecció secundària amb una soca heteròloga, el nivell de relació antigènica en la seqüència d'aminoàcids, la confirmació de l'antigen i la composició del glicà defineixen la magnitud, la funcionalitat i l'amplitud de la resposta de memòria recordada i, potencialment, la SAO. Tant per a les cèl·lules T com per a les cèl·lules B, l'OEA es veu afectada per (a) la cinètica, és a dir, la velocitat i la magnitud de la memòria versus les respostes ingènues de les cèl·lules B i T; (b) l'afinitat i la funcionalitat de la resposta immune; i (c) l'amplitud immunològica de la resposta en el moment de l'exposició.

Per a les cèl·lules T CD8 més, es pot produir un record de memòria i una resposta de novo retardada perquè les cèl·lules CD8 més T de memòria humana tenen una propensió a la sinapsi immunològica més alta que les poblacions CD8 plus ingènues (13). Això dóna a les cèl·lules T CD8 més de memòria un avantatge competitiu sobre les cèl·lules T CD8 més ingènues. Notablement, aquesta diferència entre la memòria i els fenotips ingenus no s'observa ni en les cèl·lules T CD4 més humanes ni en les cèl·lules T murines. Tanmateix, en estudis experimentals d'immunització i infecció per VIH i CMV en ratolins, l'activació de cèl·lules CD8 més T amb un epítop variant perjudica la seva funció, donant lloc a una reducció de l'activació, proliferació i producció de citocines i un retard en l'eliminació viral (19, 77). En humans, les infeccions repetides pel virus del dengue amb una soca heteròloga poden conduir a l'activació de cèl·lules T CD8 més amb menor afinitat per les soques infectants actuals versus les anteriors i a una resposta clonalment menys diversa (78, 79). Aquest efecte es correlaciona amb al·lels HLA de classe I específics, que poden explicar en part una predisposició genètica per a la malaltia del dengue greu i l'OEA (79).

En el cas de les cèl·lules CD4 més T, cap evidència avala les implicacions funcionals directes de la impressió. No obstant això, la magnitud de les respostes de cèl·lules CD4 més T recentment induïdes disminueix després d'un repte heteròleg repetit (80–82). Això es podria explicar pel reclutament selectiu de cèl·lules CD4 més T de memòria, que es tradueix en una reducció de l'amplitud immunològica de les cèl·lules CD4 més T (81, 82). Aquest repertori reduït de cèl·lules CD4 més T pot alimentar posteriorment l'extensió de la impressió d'anticossos limitant les funcions auxiliars T a les cèl·lules B als centres germinals (GC). Actualment, hi ha proves limitades de la fugida de l'epítop de cèl·lules T CD4 plus o CD8 plus per a les variants del SARS-CoV-2 (61–63). No obstant això, queda per determinar si la immunitat de cèl·lules T CD4 plus i CD8 més específica dels HCoV i els CoV altament patògens, com els betacoronavirus SARS-CoV i el coronavirus de la síndrome respiratòria de l'Orient Mitjà (MERS-CoV), indueix efectes d'impressió sobre el SARS-CoV. -2 immunitat o viceversa.

Les cèl·lules B de memòria també tenen un avantatge proliferatiu intrínsec respecte als seus homòlegs de cèl·lules B ingènues (12). Com a resultat, els plasmablasts proliferants generats amb una immunització heteròloga de flavivirus s'orienten preferentment a infeccions per flavivirus precedents en models animals i infeccions naturals per flavivirus en humans (83–85). Les infeccions heterosubtípiques també poden augmentar els anticossos que s'uneixen de manera ineficaç a l'antigen de reforç mitjançant múltiples interaccions de baixa afinitat amb el receptor de cèl·lules B de superfície que s'expressa a alta densitat a les cèl·lules B de memòria. En conseqüència, l'anticòs soluble que es produeix pot no unir-se significativament a l'antigen diana (86, 87). Alternativament, els anticossos preexistents que s'uneixen als epítops conservats emmascaren els neoepítops i, per tant, impedeixen la formació d'una resposta de nova cèl·lula B (88, 89).

A diferència de les cèl·lules T, les cèl·lules B de memòria poden modelar la seva especificitat mitjançant reaccions secundàries de GC per a una major maduració de l'afinitat amb l'ajuda de cèl·lules T auxiliars fol·liculars (cèl·lules Tfh). Quan la distància antigènica entre el cebament i la variant de reforç és limitada, les cèl·lules B de memòria es poden entrenar per afinitat per orientar també la nova soca (29, 90). Tanmateix, el nombre de cèl·lules Tfh disminueix notablement en pacients greus amb COVID-19 (91). En conseqüència, la reacció GC es veu afectada, cosa que impedeix la maduració de l'afinitat dels clons de cèl·lules B preexistents i nous cap al SARS-CoV-2. En canvi, els pacients amb COVID-19 greus presenten una resposta elevada de cèl·lules B de memòria i una forta resposta extrafol·licular de cèl·lules B que consisteix en clons amb receptors de cèl·lules B propers a la línia germinal, cosa que indica poca maduració de l'afinitat (92).

Pecat antigènic original en la immunitat SARS-CoV-2 i la vacunació contra la COVID-19

L'efecte de la immunitat original de la soca SARS-CoV-2 induïda per la vacunació o la infecció sobre la protecció contra nous COV està en debat. Tot i que els COV anteriors (Beta, Gamma i Delta) portaven mutacions de signatura associades a la fugida immune d'anticossos neutralitzants, els sèrums convalescents i posteriors a la vacunació amb títols elevats encara van neutralitzar les variants (68, 93). Tanmateix, tot i que moltes vacunes ofereixen una resposta específica de S més àmplia cap a variants que la infecció amb SARS-CoV original-2, aquestes vacunes indueixen una neutralització creuada limitada contra els COV més antigènics distants, com les variants Omicron (55, 62). ). Els individus que van rebre tres dosis de vacuna han de 10- 20-plegar més títols neutralitzants contra variants distants d'Omicron que els individus que van rebre dues dosis (55, 94). A més, un tercer augment de la vacuna d'ARNm va induir una major amplitud i una potència de neutralització de la resposta de memòria de les cèl·lules B, amb un major nombre de clons dirigits a epítops altament conservats de RBD en comparació amb els receptors de dues dosis (95). No obstant això, molts individus vacunats encara són susceptibles a la infecció i a desenvolupar COVID-19 després de la infecció per Omicron (96) (figura 3A).

La longevitat de la protecció contra els COV mitjançant l'impuls homòleg només pot estar limitada a causa de l'evolució antigènica potencialment contínua del SARS-CoV-2 i la disminució de la immunitat. Com a resultat, els títols d'anticossos suficients per neutralitzar els COV futurs només es poden assolir durant un període curt després de la vacunació o l'augment amb antígens S originals. Una altra preocupació és que l'augment homòleg de les respostes específiques de S originals mitjançant la vacunació repetida o la infecció de Wuhan-Hu-1 pot induir la impressió de la soca original i, per tant, donar lloc a un tipus de resposta de l'OEA quan es desafia amb COV (figura 3, B). , i C). De fet, els individus vacunats infectats amb la variant Alpha o Delta tenen una resposta relativament reduïda als epítops específics de la variant en comparació amb els individus no vacunats, cosa que és indicativa de la SAO (97). Tanmateix, la immunitat híbrida induïda per una combinació de vacunació i infecció augmenta els títols globals amb la capacitat d'unir-se i neutralitzar els COV, inclòs Omicron, en comparació amb les immunitzacions de dues i tres dosis (98-103). Així, potencialment, les infeccions innovadores, que generalment són lleus, poden oferir una protecció suficient contra les variants actuals i futures (102-104). Tanmateix, confiar en aquesta protecció comportarà el risc de presentar símptomes llargs de la COVID-19 i suposarà riscos per a grups vulnerables com les persones grans o immunodeprimides i les persones amb malalties subjacents. A més, recentment s'han identificat més trets d'impressió immune en individus híbrids immunes que estaven infectats amb la soca Wuhan-1 abans de la vacunació, en els quals es va anul·lar la millora dels títols d'anticossos de reacció creuada de VOC i de cèl·lules T per infecció per Omicron. , un fenomen anomenat amortiment immune híbrid (60). Aquests estudis confirmen que les combinacions d'exposicions als COV no sempre donen lloc als mateixos paisatges d'anticossos i potencial de protecció.

Les estratègies de vacunació heteròlogues que utilitzen vacunes específiques de COV es posen a prova en petits estudis de cohorts i models animals per a la seva eficàcia i seguretat. Les persones que es van vacunar dues vegades amb ARNm-1273 (S original) es van potenciar amb vacunes homòlogues o amb l'ARNm de la vacuna d'ARNm variant beta-1273.351 o una barreja d'aquestes. Tot i que els resultats preliminars suggereixen que les vacunes eren segures i que es van augmentar els títols neutralitzants generals per a tots els participants de l'estudi, la neutralització de la variant Beta no va ser significativament millor amb l'administració de l'augment de variant (105). A més, en un model de macac, la vacunació amb Ad26.COV2.S (original S) seguida d'un augment heteròleg amb Ad26.COV2.S.351 (variant beta) no va donar lloc a títols de neutralització significativament elevats per a les variants Beta i Omicron, en comparació. amb un impuls homòleg. A més, els títols d'unió a S no neutralitzants es van potenciar preferentment sobre els títols d'anticossos neutralitzants i d'unió a RBD (106). Potencialment, un segon impuls heteròleg milloraria els títols cap a les variants, ja que els títols després de la vacunació primària són generalment modestos. No obstant això, aquestes observacions donen suport a la impressió d'anticossos no neutralitzants induïts per la vacuna original i indiquen OEA.

Tot i que els impulsos homòlegs i heteròlegs amb la vacuna d'espiga SARSCoV-2 i la immunitat híbrida van donar lloc a un augment dels títols de neutralització contra els COV, és important controlar com es pot donar forma a la immunitat per orientar els neoepítops als COV. A causa de les extenses reaccions de GC que indueixen hipermutació somàtica i canvi de cèl·lules B de memòria, els anticossos neutralitzants àmpliament reactius es seleccionen i es mantenen en el repertori que potencialment protegeix contra els VOC (75). Notablement, ja s'ha informat que els títols d'anticossos sèrics pre-impuls contra S original es correlacionen inversament amb la reactivitat dels anticossos VOC després de l'impuls (107). Això indica que els títols elevats d'anticossos contra la soca original donen lloc a una immunogenicitat reduïda de la proteïna variant, potencialment per emmascarament d'epítops o atrapament d'antigen (32, 108). Això augmentarà els efectes d'impressió a causa d'una resposta immune reduïda contra els COV emergents. Per tant, la generació efectiva d'anticossos neutralitzadors de COV robusts amb les vacunes heteròlogues només es pot aconseguir quan els títols d'anticossos sèrics específics de S originals estan minvant. La major part de la investigació que avalua el potencial de neutralització de VOC d'individus amb immunitat híbrida, com els infectats amb la variant Omicron després de la vacunació, es realitza aviat després de la infecció quan les reaccions GC, l'expansió clonal dels plasmablasts i la maduració d'anticossos encara estan en curs. És poc probable que aquests resultats reflecteixin la resposta sèrica o de les cèl·lules B de memòria a la convalescència immune, que es va demostrar que trigava almenys 6 mesos i, potencialment, fins i tot més (74, 75, 109). A més, malgrat les observacions que els règims d'impuls de la vacuna COVID-19 homòlegs o heteròlegs generalment indueixen reaccions GC prolongades i una major magnitud de títols neutralitzants cap a les mateixes soques o heteròlogues, l'amplitud de la resposta d'anticossos és limitada en comparació amb la infecció natural. , que també afectarà els efectes d'impressió i les opcions futures de noves vacunes (110). Es requereixen estudis amb seguiments més llargs per determinar els efectes a llarg termini de la immunitat híbrida sobre la protecció contra els COV.

Pecat antigènic original en immunitat a altres coronavirus humans

S'han detectat anticossos sèrics preexistents i cèl·lules B i T que poden reconèixer SARS-CoV-2 en individus ingènus i no vacunats. És probable que aquestes respostes estiguin configurades per infeccions prèvies amb els coronavirus humans estacionals (HCoV) generalitzats que causen símptomes comuns del refredat, inclosos els coronavirus alfa HCoV229E i HCoV-NL63 i els betacoronavirus HCoV-OC43 i HCoV-HKU1 (111, 112). Un percentatge molt reduït de la població ingènua del SARS-CoV-2 és preimmune als betacoronavirus altament patògens (hpCoV) SARS-CoV, que va provocar un brot al voltant de 2003, i al MERS-CoV, que es va descobrir el 2012 i encara provoca infeccions zoonòtiques a l'Orient Mitjà i al nord d'Àfrica (113, 114). Aquests HCoV i hpCoV comparteixen diversos graus de seqüència i homologia estructural amb SARS-CoV-2 (115) que es correlacionen en gran mesura amb el nivell de reactivitat creuada en la immunitat de les cèl·lules B i T.

Malgrat l'alta seroprevalència de l'HCoV estacional, hi ha una alta susceptibilitat a la infecció per SARS-CoV-2 en individus no vacunats, cosa que indica que la immunitat estacional contra l'HCoV ofereix una protecció creuada limitada (116). No obstant això, el desenvolupament d'una resposta immune contra el SARS-CoV-2 està influenciat per la immunitat preexistent contra l'HCoV i, en un percentatge molt reduït de la població, per la immunitat contra l'hpCoV. A més del desenvolupament d'una nova resposta específica de tipus després de la infecció per SARS-CoV-2, s'incrementen els anticossos preexistents contra l'HCoV (87, 93, 117, 118). En particular, els títols d'IgG específics de HCoV-OC43 S2 s'incrementen al sèrum, però aquests anticossos no estan associats ni amb la protecció contra SARS-CoV-2 ni amb la neutralització ni amb la neutralització de HCoV-OC43 (87, 93, 117). L'activació i la proliferació de cèl·lules B específiques de HCoV-OC43 S2 preexistents donen lloc a la producció d'anticossos amb una reactivitat creuada detectable limitada al trímer SARS-CoV-2 S (87). Aquest efecte d'impuls específic de l'HCoV també es veu amb l'administració de vacunes d'ARNm COVID-19, encara que no és tan destacat com per a la infecció natural (119). Aquest augment és més destacat en pacients amb COVID-19 greu (87, 93, 117, 118). A més, els estudis en casos greus i mortals de COVID-19 van mostrar indicis d'empremta immune i deteriorament de la resposta específica del tipus SARS-CoV-2 de nou (93, 117). Aquestes associacions negatives de la immunitat específica del VHC estacional amb la gravetat de la COVID-19 mostren característiques de l'OEA.

Per tant, la magnitud i l'amplitud de les respostes immunitàries específiques del SARS-CoV-2 després de la infecció primària estan fortament influenciades per les infeccions anteriors per HCoV i hpCoV, el curs i l'abast de les quals varien per persona, i COVID-19 l'estat de vacunació, que és relativament homogeni, ja que les vacunes actuals contra el coronavirus es basen en el mateix S. Actualment, es desconeix com es relaciona la distància antigènica entre els HCoV i els hpCoV amb els COV del SARS-CoV-2, ja que no s'han trobat mapes antigènics d'aquests virus. generat. Els estudis de seguiment sobre els possibles efectes d'impressió i l'impacte clínic de la vacunació contra el SARS-CoV-2 sobre la immunitat contra l'HCoV en nens poden ser d'interès.

Comentaris finals i orientacions futures per a la vacunació contra el SARS-CoV-2

Les vacunes actuals són menys potents contra les variants de SARSCoV-2 de circulació recent que van sorgir en poblacions parcialment immunes i que són antigènicament diferents de la soca inicial de SARS-CoV-2 WuhanHu-1 (61, 120). Si la potència de la vacuna empitjora, pot sorgir la necessitat d'estratègies de vacunació alternatives, com ara actualitzacions periòdiques de vacunes, similars a l'estratègia de les actualitzacions de vacunes per a la grip, o el desenvolupament de vacunes de segona generació més efectives. Amb la possible aparició contínua de variants de deriva antigènica del SARS-CoV-2 que escapen de la immunitat provocada per la vacunació i la infecció, s'han de considerar mètodes per superar o limitar els efectes potencialment negatius de l'OEA en les noves estratègies de vacunació.

S'han realitzat investigacions sobre com superar la SAO en el context de la grip. En primer lloc, es va demostrar que l'administració combinada de vacunació heteròloga actualitzada amb adjuvants d'activació de cèl·lules dendrítiques particulars, com la toxina Bordetella pertussis o la nanoemulsió d'oli en aigua a base d'escualè, trencava els efectes de l'OEA en models animals (121). Les plataformes actuals de vacunes d'ARNm i de vector viral COVID-19 encara no s'han de comparar pel que fa al seu potencial per activar les cèl·lules dendrítiques i el seu efecte en individus amb immunitat impresa.

En segon lloc, els règims d'impuls de primers a llarg interval amb 6 a 12 mesos entre immunitzacions van augmentar l'eficàcia de la vacuna en estudis de vacunes per a soques de grip H5 i poden disminuir l'impacte de l'OEA (90, 108). L'atrapament d'antígens i les restriccions en la capacitat de GC en la immunització de reforç precoç poden dificultar la resposta d'anticossos als nous antígens (122). Els futurs estudis de cohorts de vacunes COVID-19 haurien d'avaluar les diferències entre les administracions espaciades en el temps de vacunes COVID-19 homòlogues o heteròlogues per millorar la magnitud, l'amplitud i la funcionalitat de la resposta immune adaptativa (97).

En tercer lloc, la immunització simultània amb múltiples antígens variants pot prevenir els efectes de l'OEA en les cèl·lules T i les cèl·lules B, evitant la interferència negativa entre els antígens (77). Això dóna suport a la importància del seguiment continuat dels patrons d'evolució del SARS-CoV-2, per exemple, utilitzant cartografia antigènica, per dissenyar vacunes que incloguin totes les variants circulants com a immunògens amb adjuvants (121). S'ha proposat la immunització simultània de soques circulants com a solució per a la protecció universal contra el virus de la grip quan s'aplica a la infància (123). SARS-CoV-2: les poblacions ingènues o els individus amb una immunitat molt disminuïda també es podrien beneficiar de la immunització simultània amb antígens dels COV circulants del SARS-CoV-2. Els estudis inicials sobre vacunes bivalents d'ARNm COVID-19 (combinacions de Wuhan-1 i Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) han recollit dades prometedores com l'augment de l'amplitud d'anticossos neutralitzants i la disminució inflamació dels pulmons després del desafiament en comparació amb l'administració de reforços d'ARNm homòleg-1273 (124).

En quart lloc, l'eliminació de dominis conservats d'un immunogen pot ajudar a superar l'OEA en individus impresos. En un model original de macac preimmune S de longitud completa, els animals van ser immunitzats amb una variant Beta adjuvantada RBD o RBD original. Aquí, en absència de S1 o S2, la resposta neutralitzant Beta es va potenciar de manera efectiva mitjançant Beta-RBD. Després de la transferència adoptiva en ratolins, els sèrums immunitaris reforçats amb Beta-RBD van proporcionar una protecció més àmplia contra malalties greus en cas d'infecció de tipus salvatge o de variant Beta (125).

En cinquè lloc, a diferència d'un enfocament orientat a variants, també s'estan investigant vacunes àmpliament reactives o fins i tot universals. S'han identificat anticossos de protecció creuada àmpliament i receptors de cèl·lules B específics per al domini del cap HA i la tija HA en humans i es consideren objectius per a les vacunes universals del virus de la grip (126, 127). S'han identificat objectius comparables d'anticossos neutralitzadors del SARS-CoV-2-àmpliament reactius dins de RBD, NTD i S2 (74, 75). Potencialment, el futur disseny de la vacuna contra la COVID-19 es podria basar en emmascarar o eliminar dominis S1 variables del SARS-CoV-2 i basar-se en aquests llocs més conservats, oferint els efectes positius potencials d'un impuls posterior. Alternativament, les vacunes que indueixen una immunitat àmplia de cèl·lules T amb l'addició de pèptids que representen epítops de cèl·lules T CD4 plus i CD8 més conservats de S2 i altres proteïnes víriques poden oferir una protecció àmplia contra els COV del SARS-CoV-2 (128) . No obstant això, la possible interferència de les vacunes SARS-CoV-2 amb la immunitat contra l'HCoV s'hauria d'investigar detingudament abans de la seva administració. De la mateixa manera, s'han de controlar els impactes potencials de la immunitat SARS-CoV-2 sobre la circulació i l'evolució d'altres HCoV. Queden per realitzar estudis per dilucidar quina de les estratègies anteriors és la més efectiva en el context de la immunitat SARS-CoV-2.

La disponibilitat de biobancs extensos i dades de vigilància del SARS-CoV-2 ens pot permetre caracteritzar, i potencialment predir, l'equilibri entre les respostes de protecció creuada i de tipus OEA a nivell de població. Les plataformes de vacunes fàcilment adaptables, com les vacunes d'ARNm actuals, ofereixen una oportunitat única per investigar les combinacions (subsegüents) d'immunitzacions per optimitzar els efectes d'impressió mínims i la màxima efectivitat contra les variants del SARS-CoV-2 i altres famílies de virus amb propietats antigèniques complexes. La investigació de la preparació heteròloga i l'augment de les exposicions amb els coneixements actuals sobre la vacunació contra la COVID-19 podria convertir l'OEA en efectes positius de reforç.

Agraïments

Els autors reconeixen el suport financer del programa de recerca i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea en virtut de l'acord de subvenció núm. 874735 (VEO) i núm. 101003589 (RECUPERAR).

Referència

1. Zhu N, et al. Un nou coronavirus de pacients amb pneumònia a la Xina, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C, et al. Característiques clíniques dels pacients infectats amb el nou coronavirus del 2019 a Wuhan, Xina. Lanceta. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D, et al. Característiques clíniques de 138 pacients hospitalitzats amb pneumònia infectada pel coronavirus del 2019 a Wuhan, Xina. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, et al. Característiques epidemiològiques i clíniques de 99 casos de pneumònia per coronavirus del 2019 a Wuhan, Xina: un estudi descriptiu. Lanceta. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C, et al. Factors de risc associats a la síndrome de dificultad respiratòria aguda i la mort en pacients amb pneumònia per malaltia coronavirus 2019 a Wuhan, Xina. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, et al. Durada de l'eficàcia de les vacunes contra la infecció per SARS-CoV-2 i la malaltia COVID{-19: resultats d'una revisió sistemàtica i meta-regressió. Lanceta. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Característiques distintives de les vacunes actuals contra la COVID-19: coneixements i incògnites de presentació d'antigen i modes d'acció. Vacunes NPJ. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Els anticossos neutrals potents del SARS-CoV-2 dirigits contra el domini N-terminal d'espiga es dirigeixen a un únic supersite. Microbi cel·lular hoste. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L, et al. Mapeig de llocs neutralitzants i immunodominants al domini d'unió al receptor de l'espiga del SARS-CoV-2 mitjançant serologia d'alta resolució guiada per estructura. Cèl·lula. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, et al. Els nivells d'anticossos neutralitzants són molt predictius de la protecció immune de la infecció simptomàtica per SARS-CoV-2. Nat Med.

11. Moss P. La resposta immune de les cèl·lules T contra SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, et al. Diferències intrínseques en la proliferació de cèl·lules B humanes ingènues i de memòria com a mecanisme per millorar les respostes immunitàries secundàries. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, et al. Avantguarda: la propensió a la sinapsis de les cèl·lules T CD8 de memòria humana confereix un avantatge competitiu sobre els seus homòlegs ingenus. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM, et al. Importància epidemiològica i immunològica de la distribució per edat dels anticossos contra variants antigèniques del virus de la grip. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Francis T. Sobre la doctrina del pecat antigènic original. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Disquisicions del pecat antigènic original. I. Evidència en l'home. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Disquisicions sobre el pecat antigènic original. II. Prova en criatures inferiors. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, et al. Una anàlisi en profunditat del pecat antigènic original en la infecció pel virus del dengue. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. El pecat antigènic original perjudica les respostes dels limfòcits T citotòxics als virus que porten epítops variants. Naturalesa. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Vacunes antigèniques originals contra el pecat i el virus respiratori sincicial. Vacunes (Basilea). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com