Les interseccions entre la pneumònia, el percentatge de saturació d'oxigen reduït i l'activació immunitària medien la depressió, l'ansietat i els símptomes semblants a la síndrome de fatiga crònica a causa de la COVID-19: un enfocament de xarxa nomotètic

e Departament de Psiquiatria, Facultat de Medicina, Universitat de Chulalongkorn, Bangkok, Tailàndia

Per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

RESUM

Fons

COVID-19està associat ambneuropsiquiàtricsímptomes que inclouen augment de la depressió, ansietat iSíndrome de fatiga crònica (SFC) i símptomes psicosomàtics.

Objectius

Per delimitar les associacions entre els símptomes afectius i els de SFCCOVID-19i el pit calculatanomalies de la tomografia (CCTA), saturació d'oxigen (SpO2), interleucina (IL)-6, IL-10, proteïna C-reactiva(CRP), albúmina, calci, magnesi, enzim convertidor d'angiotensina soluble (ACE2) i soluble avançatproductes de glicació (sRAGEs).

Mètode

Els biomarcadors anteriors es van avaluar en 60COVID-19pacients i 30 controls sans que tenien meacertes de la depressió de Hamilton (HDRS) i l'ansietat (HAM-A) i la fibromiàlgia iFatiga crònica (FF) Escales de qualificació.

Resultats

L'anàlisi SEM de mínims quadrats parcials va demostrar que es podrien extreure vectors latents fiables de la clau a).símptomes depressius i d'ansietat i psicosomàtics (el fisioafectiu o PA-core), b) IL-6, IL-10, CRP, albúmina, calci i sRAGEs (el nucli de la resposta immune); i c) diferents CCTA (inclòs el vidre esmolatopacitats, consolidació i pavimentació boja) i un percentatge de SpO2 reduït (lesions pulmonars). PLS va mostrar que el 70,0 per cent de laLa variació del nucli PA es va explicar per la regressió de la resposta immune i els vectors latents de les lesions pulmonars.Un "nucli d'infecció-immunoinflamatori (III)" comú sustenta els CCTA associats a la pneumònia, reduïtsSpO2 i activació immune, i aquest nucli III explica el 70 per cent de la variància en el nucli PA i una part rellevant dela variació de la malenconia, l'insomni i els símptomes neurocognitius.

Discussió

La infecció aguda per SARS-CoV-2 s'acompanya de lesions pulmonars i una disminució de la SpO2 que pot provocarvies immunoinflamatòries activades, que medien els efectes de les primeres sobre el nucli PA i altressímptomes neuropsiquiàtrics a causa de la infecció per SARS-CoV-2.

Feu clic als productes Cistanche UK

1. Introducció

El coronavirus SARS 2 (SARS-CoV-2) va afectar més de 157 milions de persones a tot el món a finals de novembre de 2020, amb més de 3,27 milions de morts fins al maig de 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). La infecció per SARS-CoV-2 té un abast clínic ampli, que va des d'una infecció asimptomàtica, una malaltia lleu, una malaltia moderada de les vies respiratòries superiors, fins a una pneumònia viral severa amb insuficiència respiratòria i fins i tot la mort (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., 2021). al., 2021; Zhou et al., 2020). La imatge del tòrax, especialment la tomografia computeritzada (TC), és fonamental per al diagnòstic, la gestió i el seguiment de la infecció per COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). S'observen anomalies d'exploració de tomografia computeritzada de tòrax (CCTA), incloses les opacitats de vidre esmolat (GGO), àrees de densificació pulmonar consistents amb lesions residuals, consolidació pneumònica i tendències de pavimentació bogeria en el 78,3 per cent de les proves de RT-PCR positives amb COVID{{26 }} pacients i s'associen amb una saturació d'oxigen perifèrica més baixa (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). El SARS-CoV-2 pot provocar una resposta immunitària de l'hoste exagerada que pot provocar una patologia pulmonar (Huang et al., 2020; Hui i Zumla, 2019) i disfuncions d'òrgans causades per una lesió directa dels teixits induïda pel virus, un resposta inflamatòria sistèmica i els efectes sinèrgics de tots dos (Darif et al., 2021). La lesió pulmonar greu i la inflamació pulmonar a causa de la COVID-19 s'acompanyen de nivells elevats de citocines proinflamatòries, com ara la interleucina-6 (IL{-6) i les quimiocines (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 és una de les citocines que causa la resposta de la fase aguda amb nivells augmentats de proteïnes de fase aguda positives i negatives, incloent nivells augmentats de proteïna C reactiva C (CRP) i nivells més baixos d'albúmina (Tanaka et al. , 2014). Cal subratllar que la IL-6 i diverses proteïnes positives de fase aguda tenen efectes negatius de regulació immune (Maes i Carvalho, 2018). El SARS-CoV-2 també provoca l'alliberament de citocines T-helper (Th)-1 proinflamatòries i Th-2 antiinflamatòries i reguladores de T, com la IL-10, que té propietats protectores contra la lesió pulmonar (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). La COVID-19 i l'augment de CCTA van acompanyats d'un augment de l'IL-6, CRP i IL-10 sèrics, i un percentatge de saturació d'albúmina i oxigen (SpO2) reduït (Al-Hakeim et al., 2021). ). A més, vam detectar un augment dels nivells de sRAGE (receptor soluble per a productes finals de glicació avançada) i l'enzim convertidor d'angiotensina 2 (ACE2) en pacients amb COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). Els sRAGE es generen mitjançant la proteòlisi del domini extracel·lular de RAGE o mitjançant l'empalmament alternatiu d'ARN (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). La unió dels AGE als RAGE de membrana inicia la transcripció de factors de transcripció proinflamatoris (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) amb la consegüent producció d'IL-6 i altres mediadors inflamatoris (Wang i Liu, 2016). sACE2 s'escindeix de l'ACE2 associat a la membrana i, en conseqüència, s'allibera a l'entorn extracel·lular (Lambert et al., 2005). El virus COVID-19 pot unir-se amb gran afinitat a les cèl·lules humanes mitjançant receptors ACE2 que condueixen a l'endocitosi del virus (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

La COVID-19 s'associa sovint amb símptomes de salut mental. La depressió està present en el 27% dels pacients amb COVID-19 ingressats, l'ansietat en el 67% i els trastorns del son en el 63% (Yadav et al., 2021). Un altre estudi va informar d'una major prevalença de depressió (29,2 per cent) en pacients que van patir infecció per COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Els nivells d'ansietat en pacients amb COVID-19 estan associats amb la gravetat de la malaltia i les comorbiditats (Yadav et al., 2021). Els efectes de la COVID-19 sobre els símptomes de l'estat d'ànim sovint es descriuen com a conseqüència d'efectes psicològics. Així, no només les persones amb COVID-19, sinó també les persones que van tenir contacte amb persones infectades amb COVID-19 mostren nivells més elevats de depressió i ansietat (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang). et al., 2020). A més, l'autoaïllament durant els confinaments s'associa amb una major prevalença de símptomes depressius i d'ansietat i això s'explica per sentiments d'aïllament (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Els pacients amb depressió major o trastorn bipolar mostren un augment del malestar psicològic en resposta a aquests fenòmens associats al SARS-CoV{22}} (Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) van informar que els pacients amb COVID-19 tenen més probabilitats de patir síndromes neuropsiquiàtriques a causa de l'estigma associat a la malaltia i l'ansietat per l'efecte de la infecció. Kornilaki (Kornilaki, 2021) va informar que l'augment dels nivells de depressió, afecte negatiu i ansietat és el resultat dels símptomes de la COVID-19 o de l'estat de quarantena. No obstant això, ara hi ha evidència que els trastorns de l'estat d'ànim, com ara la depressió i l'ansietat, tenen un substrat orgànic i es caracteritzen per vies immunoinflamatòries activades (Maes et al., 1990; Maes i Carvalho, 2018) que inclouen nivells més elevats de proinflamatoris i anti-inflamatoris. citocines inflamatòries i resposta en fase aguda, tal com indiquen els nivells més alts de CRP i els nivells més baixos d'albúmina (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

També hi ha evidència que aquestes vies neuroimmunes tenen efectes perjudicials sobre la neuroplasticitat de la substància grisa i blanca, induint així els canvis bioconductuals característics dels trastorns de l'estat d'ànim (Leonard i Maes, 2012). Per tant, és adequat plantejar que els símptomes de l'estat d'ànim a causa de la COVID-19 estan mediats almenys en part per vies neuroimmunes. Les persones amb COVID-19 també pateixen sovint fatiga mental, fatiga física, pèrdua lleu de concentració, dèficits neurocognitius, mal de cap i miàlgia (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), símptomes que recorden l'encefalomielitis miàlgica / síndrome de fatiga crònica (ME/SFC) (Maes i Twisk, 2010). Igual que amb els trastorns de l'estat d'ànim, els pacients amb ME/SFC mostren vies neuroimmunes activades amb nivells augmentats de citocines pro i antiinflamatòries, resposta en fase aguda i múltiples signes de dany nitrooxidatiu (Bjørklund et al., 2020b; Morris i Maes, 2013). No obstant això, cap investigació ha delimitat les vies immunitàries dels símptomes afectius i semblants a l'EM/SFC en persones amb COVID-19. Per tant, l'objectiu del present estudi era delimitar les associacions entre símptomes afectius i semblants a ME/SFC i a) CCTA i SpO2, i b) IL-6, IL-10, CRP, albúmina, calci, magnesi, sACE2 i sRAGE a la COVID-19. La hipòtesi específica és que l'estat d'ànim i els símptomes semblants a ME/SFC en COVID-19 estan associats de manera significativa i positiva amb CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 i sRAGE, i negativament amb SpO2, albúmina, calci i magnesi.

2. Temes i mètodes

2.1. Matèries

2.1.1. Mesures clíniques

Un psiquiatre sènior va avaluar la puntuació de l'{0}}ítem Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Es van avaluar els primers 17 ítems per mesurar la gravetat de la malaltia, mentre que l'ítem 18 (variació diürna) es va utilitzar en puntuacions compostes (vegeu més avall). La gravetat dels símptomes d'ansietat es va mesurar utilitzant l'escala de valoració d'ansietat de Hamilton (HAM-A) (Hamilton, 1959). A més, es van calcular tres puntuacions de subdomini HDRS i dues HAM-A tal com s'ha explicat anteriorment (Almulla et al., 2021). El subdomini HDRS era a) el domini clau dels símptomes depressius (clau HDRS), és a dir, la suma de l'estat d'ànim deprimit més sentiments de culpa més ideació suïcida (però sense pèrdua de feina i activitats); b) el domini dels símptomes psicosomàtics (HDRS psicosomàtic), és a dir, la suma dels símptomes somàtics d'ansietat més els símptomes somàtics, els símptomes gastrointestinals més somàtics, els símptomes generals més genitals més la hipocondria; i c) el domini dels símptomes melancòlics (melancòlia HDRS), és a dir, la suma d'insomni tardà més retard psicomotor més variació diürna més pèrdua de pes. Les puntuacions del subdomini HAM-A eren a) el domini clau dels símptomes d'ansietat (clau HAM-A), és a dir, la suma de l'estat d'ànim ansiós més la tensió més les pors i el comportament ansiós a l'entrevista; i b) el domini de símptomes psicosomàtics HAM-A (HAM-A psicosomàtic), és a dir, la suma dels símptomes somàtics musculars més sensorials somàtics més els símptomes cardiovasculars més els símptomes gastrointestinals més els símptomes genitourinaris més els símptomes autònoms (però no els símptomes respiratoris).

El mateix psiquiatre sènior també va avaluar l'escala de valoració de la fibromiàlgia i la síndrome de fatiga crònica (FF) (Zachrisson et al., 2002). Aquesta escala avalua 12 símptomes de FF, és a dir, FF1: dolor muscular, FF2: tensió muscular, FF3: fatiga, FF4: dificultats de concentració, FF5: falta de memòria, FF6: irritabilitat, FF7: tristesa, FF8: alteracions del son, FF9: alteracions del sistema autònom, FF10: intestí irritable, FF11: mal de cap i FF12: malestar gripal. Hem utilitzat la suma total de tots els ítems com a índex de la gravetat global dels símptomes fisiosomàtics (Kanchanatawan et al., 2018). També vam calcular una puntuació FF psicosomàtica pura (FF psicosomàtica) com la suma de FF1 més FF2 més FF3 més FF9 més FF10 més FF11 més FF12. En conseqüència, vam calcular la suma de totes les puntuacions psicosomàtiques, és a dir, la puntuació z de HDRS psicosomàtic més HAM-A psicosomàtic z més FF psicosomàtic z. A més, vam calcular les puntuacions compostes z que reflecteixen els deterioraments cognitius com a z HAM-A element 5 més z FF4 més z FF5. Finalment, també vam calcular una puntuació composta d'insomni z com a z HDRS ítems 4, 5 i 6 més z HAMA ítem 4 més z FF8. El diagnòstic del trastorn per consum de tabac (TUD) es va fer mitjançant els criteris DSM-IV-RT. L'índex de massa corporal (IMC) es va determinar dividint el pes en quilograms per l'alçada en metres al quadrat.

2.1.2. Mesures de biomarcadors

Les proves RT-PCR es van dur a terme utilitzant el sistema de PCR en temps real Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific) subministrat per Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur) mitjançant el Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kits d'assaig RT PCR en temps real (Quidel Corporation, CA, EUA). Aquest kit ofereix un assaig de RT-PCR en temps real per detectar SARS-CoV humà-2 en ARN viral aïllat de mostres de hisop nasal, nasofaríngi o orofaríngi. L'assaig està dissenyat per detectar la poliproteïna no estructural (pp1ab) del virus SARS-CoV-2. Els procediments es van dur a terme tal com s'indica al manual d'instruccions del kit. Els CCTA es van mesurar mitjançant el SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Alemanya). Hem utilitzat la nomenclatura estàndard mundial (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) per avaluar els GGO, les regions de densificació pulmonar associades a lesions latents, consolidació pneumònica i tendències de pavimentació boja (Kwee i Kwee, 2020) Després d'un dejuni nocturn (almenys 10 h) i abans d'esmorzar, vam prendre mostres de sang entre les 7.30 i les 9.00 hores Es van prendre mostres de sang venosa (5 ml) i es van col·locar en tubs estèrils. Les mostres que havien estat hemolitzades van ser rebutjades. Les mostres de sang coagulada es van centrifugar durant cinc minuts a 3000 rpm després de deu minuts, i el sèrum es va treure i es va transferir a tres tubs Eppendorf frescos. Es van mesurar IgG i IgM en els sèrums de pacients i controls mitjançant una pantalla ràpida qualitativa ACON® COVID-19 IgG/IgM. Els kits tenen una sensibilitat del 99,1% i una fiabilitat del 98,2%. Només hem inclòs pacients amb proves d'IgM positives. La CRP es va mesurar qualitativament i semiquantitativament en sèrum humà mitjançant una prova de làtex de proteïna C reactiva (CRP) (Spin react®, Barcelona, ​​Espanya). Hem utilitzat kits ELISA de Melsin Medical Co. (Jilin, Xina) per mesurar IL-6, IL-10, sRAGE i sACE2 sèrics. Tots els analits van mostrar un CV entre assaigs < 12="" per="" cent.="" biolabo®,="" maizy,="" frança,="" va="" subministrar="" kits="" espectrofotomètrics="" per="" provar="" el="" calci="" total,="" l'albúmina="" i="" el="">

2.2. Anàlisi estadística

Hem utilitzat l'anàlisi de la variància (ANOVA) per comprovar si hi havia diferències en les variables d'escala entre els grups de diagnòstic. L'anàlisi de taules de contingència (el test χ{{0}}) es va utilitzar per comprovar si hi havia associacions significatives entre les variables nominals. Per examinar les associacions entre biomarcadors i les puntuacions clíniques, hem utilitzat matrius de correlació basades en els coeficients de correlació producte-moment de Pearson. Per delimitar les associacions entre diagnòstic i biomarcadors, hem utilitzat un model lineal generalitzat univariat (GLM). En conseqüència, vam realitzar comparacions protegides per parelles entre els mitjans de tractament. La correcció p de la taxa de descobriment fals es va utilitzar per corregir les comparacions múltiples (Benjamini i Hochberg, 1995). Es va utilitzar l'anàlisi de regressió múltiple per determinar els biomarcadors més importants, que prediuen les puntuacions de l'escala de qualificació alhora que permeten els efectes de les dades demogràfiques (per exemple, l'edat i l'educació). Hem utilitzat un mètode pas a pas automatitzat amb un p-to-entry de 0,05 i un p-to-remove de 0,06. Es van comprovar els canvis R2, la normalitat multivariant (distància i palanquejament de Cook), l'homoscedasticitat (amb les proves de White i Breusch-Pagan modificades) i la multicolinearietat (utilitzant el factor d'inflació de tolerància i variància). Tots els resultats de les anàlisis de regressió es van iniciar (5.000 mostres) i els últims resultats es mostren si els resultats no són concordants. Totes les proves eren de dues cues i la importància es va establir en p=0,05. Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant IBM SPSS Windows versió 25, 2017.

Hem utilitzat l'anàlisi del camí SEM de mínims quadrats parcials intel·ligents (SmartPLS) (Ringle et al., 2{{10}}12) per avaluar els camins mediats per múltiples passos entre les variables d'entrada (biomarcadors i CCTA) i puntuacions de l'escala de valoració clínica. Aquest últim es va introduir com a vector latent extret de les diferents puntuacions totals i subdominis. Les variables de sortida que no es van poder combinar en vectors latents es van introduir com a indicadors únics. Les variables d'entrada primàries es van introduir (si és possible) com un vector latent que inclou CCTA, GGO, consolidació o altres CCTAS i SpO2 (etiquetat com a pneumònia COVID-19). Es va considerar que les dades dels biomarcadors mediaven (parcialment) els efectes de la pneumònia COVID-19 en els dominis de símptomes. Les variables del biomarcador d'entrada es van combinar (si és possible) en un vector latent que reflecteix l'activació immune (per exemple IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albúmina, calci) i els altres biomarcadors es van introduir com a únics. indicadors. Els vectors latents es van conceptualitzar com a models reflexius. Hem realitzat una anàlisi SmartPLS completa utilitzant 5.000 mostres d'arrencada només quan els models interiors/exteriors complien amb dades de qualitat específiques: a) L'anàlisi Tetrad confirmatòria confirma que els vectors latents no s'especifiquen malament com a models reflectants; b) l'ajust global del model de via és adequat amb SRMR < 0.08;="" c)="" les="" càrregues="" vectorials="" latents="" del="" model="" exterior="" són=""> 0.666 a p < 0.001;="" i="" d)="" els="" vectors="" latents="" mostren="" una="" validesa="" de="" constructe="" precisa,="" tal="" com="" indica="" una="" variància="" mitjana="" extreta="" (ave)=""> 0,5, alfa de Cronbach > 0,7, rho_A > 0,8 i fiabilitat composta > 0,7. En conseqüència, vam realitzar una anàlisi completa del camí PLS en 5.000 mostres d'arrencada i coeficients de camí calculats (amb valor p), càrregues de models exteriors i efectes indirectes i totals específics. Hem utilitzat Blindfolding i PLSpredict amb la validació creuada 10-fold per comprovar el rendiment predictiu del model (Shmueli et al., 2019). Per avaluar la invariància compositiva es van utilitzar l'anàlisi de segmentació orientada a predicció, l'anàlisi multigrup i l'avaluació de la invariància de la mesura.

3. Resultats

3.1. Dades sociodemogràfiques i clíniques

La taula 1 mostra les dades sociodemogràfiques dels controls i dos grups de pacients amb COVID-19 dividits en aquells amb valors de SpO2 normals a moderadament reduïts (superiors o iguals al 76 per cent) i aquells amb valors de SpO2 extremadament baixos (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Correlacions entre les puntuacions de l'escala de valoració i els biomarcadors

La taula 3 mostra la matriu d'intercorrelació entre les puntuacions totals de HDRS, FF i HAM-A i els CCTA, SpO2 i els biomarcadors del grup total d'estudi. Les puntuacions HDRS, FF i HAM-A van mostrar associacions significatives positives amb CCTA, CRP, IL-6, IL{-10, sRAGE i ACE2, i correlacions inverses amb SpO2, albúmina, magnesi i calci .

3.5. Predicció de les puntuacions de l'escala de valoració de la depressió de Hamilton (HDRS).

Els resultats de la regressió múltiple de les puntuacions totals i del subdomini HDRS en els biomarcadors mesurats com a variables dependents es presenten a la taula 4. La regressió #1 mostra que el 72,6 per cent de la variància en la puntuació total HDRS es podria explicar per la regressió a sRAGE i CCTA. (tots associats positivament) i SpO2 (associats inversament). La regressió #2 mostra que el 65,7 per cent de la variància en la puntuació total de l'HDRS es podria explicar per la regressió a sRAGE (positiva) i calci (negativament). Una part important de la variància en les puntuacions clau de l'HDRS (39,5 per cent) es podria explicar per la regressió de l'IL-6 (positiva) i del calci (inversa). La regressió núm. 4 mostra que el 43,3 per cent de la variància en els símptomes psicosomàtics de l'HDRS es podria explicar per la regressió de CCTA i IL-10 (tots dos de manera positiva). La figura 1 mostra el gràfic de regressió parcial de la puntuació HDRS psicosomàtica en els valors de CCTA després d'ajustar per IL-10. A més, IL-10 i CRP van explicar el 30,8 per cent de la variància en la puntuació psicosomàtica HDRS (regressió núm. 5). Una part significativa de la variància (36,2 per cent) en les puntuacions HDRS de malenconia es podria explicar per la regressió del calci i la SpO2.

3.6. Predicció de les puntuacions de l'escala FF

La taula 5 mostra els resultats de les anàlisis de regressió múltiple amb les puntuacions totals i del subdomini FF com a variables dependents i els biomarcadors com a variables explicatives. Vam trobar que el 64,3 per cent de la variància en la puntuació total de FF es podria explicar per la regressió a IL-6 i sRAGE (ambdues positivament) i SpO2 (negativament) (regressió #1). La regressió #2 mostra que el 59,8 per cent de la variància en la puntuació total de FF es podria explicar per la regressió de sRAGE, CRP i IL-6 (tots en positiu) i calci (inversa). La regressió #3 va mostrar que el 61,6 per cent de la variància en els símptomes psicosomàtics de FF es podria explicar per la regressió a IL-6 i sRAGE (ambdós inversament) i SpO2 (positiu). La figura 2 mostra el gràfic de regressió parcial de la puntuació FF psicosomàtica a la SpO2 després d'ajustar per IL-6 i sRAGE. La regressió núm. 4 va mostrar que el 56,3 per cent dels símptomes psicosomàtics de FF es podrien explicar per la regressió a IL-6 i sRAGE (positiu) i calci (inversament). La regressió #5 va mostrar que el 46,2 per cent de la variància en la puntuació de fatiga es podria explicar per la regressió a sRAGE (positiva) i SpO2 (inversa). La regressió #6 va mostrar que el 47.0 per cent de la variància en la puntuació de fatiga es podria explicar per la regressió de CRP i sRAGE (positiva) i calci (negativament).

3.7. Predicció del marcador HAM-A

La taula 6 mostra els resultats de les regressions múltiples de les puntuacions totals i del subdomini HAM-A als nivells de biomarcadors alhora que permeten els efectes de les dades demogràfiques. La regressió #1 mostra que el 68.0 per cent de la variància en la puntuació total de HAM-A es podria explicar per la regressió a sRAGE i GGO (ambdós en positiu), i SpO2 i calci (ambdós inversament). La figura 3 mostra la regressió parcial de l'HAM-A total als nivells de sRAGE. La combinació de sRAGE (positiva) i calci (negativament) va explicar el 62,1 per cent de la variància en la puntuació total de HAM-A (regressió #2). sRAGE i GGO van explicar el 48,9 per cent de la variància en les puntuacions clau HAM-A (regressió núm. 3) i sRAGE i el calci van explicar el 43,7 per cent de la variància en les puntuacions clau HAM-A (regressió núm. 4). La regressió #5 mostra que sRAGE i GGO (tots dos positivament) i el calci (negativament) van explicar el 41,9 per cent de la variància en la puntuació psicosomàtica HAM-A. A la regressió núm. 6 vam trobar que el 38,3 per cent de la variància de les puntuacions psicosomàtiques HAM-A es podria explicar per sRAGE (positivament) i calci (negativament). Finalment, també vam examinar la regressió de la suma de tots els símptomes psicosomàtics dels biomarcadors i vam trobar que sRAGE i GGO (positivament) i SpO2 (inversament) explicaven el 62,9 per cent de la seva variància.

3.8. Resultats de les anàlisis PLS

La figura 4 mostra un primer model PLS realitzat en 5.000 mostres d'arrencada. La melancòlia, els símptomes cognitius i l'insomni no es van poder incloure en el mateix vector latent (a causa de les baixes càrregues) i, per tant, es van introduir com a indicadors únics. Es podria extreure un vector latent de les puntuacions clau HDRS i HAM-A i també dels tres dominis psicosomàtics (etiquetats fisioafectius o PA-core). També vam poder combinar tots els biomarcadors en un vector latent (etiquetat com a resposta immune), excepte sACE2 i magnesi que es van introduir com a indicadors únics. Vam poder extreure un vector latent de CCTA, pavimentació boja, consolidació, GGO i altres CCTA, SpO2 i infecció (una prova de PCR positiva i anticossos IgM), etiquetada com a pneumònia COVID-19. Les fiabilitats de construcció dels tres vectors latents són bones amb AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 i fiabilitat composta > {{15} }.904. Les càrregues del model exterior als tres vectors latents eren > 0,721 a p < 0.0001.="" l'ajust="" del="" model="" era="" bo="" amb="" srmr="0,050." cta="" va="" demostrar="" que="" els="" models="" exteriors="" no="" es="" van="" especificar="" malament="" com="" a="" models="" reflectants.="" les="" redundàncies="" validades="" creuades="" de="" la="" construcció="" dels="" vectors="" latents="" de="" resposta="" immune="" (0,387)="" i="" pa-core="" (0,449)="" eren="" més="" que="" adequades.="" la="" invariància="" compositiva="" completa="" es="" va="" obtenir="" tal="" com="" indiquen="" els="" resultats="" de="" l'anàlisi="" de="" segmentació="" orientada="" a="" la="" predicció,="" l'avaluació="" de="" la="" invariància="" de="" mesura="" i="" l'anàlisi="" multigrup.="" els="" valors="" de="" q2="" predict="" de="" tots="" els="" indicadors="" de="" constructes="" van="" ser="" positius,="" cosa="" que="" suggereix="" que="" superen="" el="" benchmark="" més="" ingenu.="" vam="" trobar="" que="" el="" 70,0="" per="" cent="" de="" la="" variància="" del="" nucli="" pa="" es="" va="" explicar="" per="" la="" regressió="" de="" la="" resposta="" immune="" i="" els="" vectors="" latents="" de="" la="">

Vam trobar que la resposta immune explicava el 29,2 per cent de la variància de la malencolia i el 9,7 per cent de la variància dels símptomes cognitius. A més, el 28,7 per cent de la variació de l'insomni es va explicar per la pneumònia i l'IMC (ambdós associats positivament). Una gran part de la variància en la resposta immune (62,0 per cent) es va explicar pel vector latent de pneumònia. Hi va haver efectes indirectes específics significatius d'aquest últim sobre el nucli PA (t=4,74, p <0.0{01), malenconia="" (t="" {{{="" 13}},50,="" p="">< 0.001),="" símptomes="" cognitius="" (t="3,89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnesi="" (t="4,50," p=""><0,001) i="" ace2="" (t="7,87," p=""><0,001), tots="" mediats="" per="" la="" resposta="" immune="" vector="" latent.="" la="" figura="" 5="" mostra="" una="" segona="" anàlisi="" del="" camí="" pls="" en="" què="" hem="" combinat="" la="" resposta="" immune="" i="" els="" indicadors="" de="" pneumònia="" en="" un="" vector="" latent="" anomenat="" nucli="" infecció-immunoinflamatori="" (iii).="" l'ajust="" del="" model="" (srmr="0.051)" era="" adequat="" i="" la="" fiabilitat="" de="" la="" construcció="" era="" adequada="" amb="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0.954 i fiabilitat composta > 0.953 i totes les càrregues del nucli III eren totes > 0,701 (excepte IL-6) a p <0,0001. aquest="" vector="" no="" es="" va="" especificar="" malament="" com="" a="" model="" reflexiu.="" vam="" trobar="" que="" aquest="" nucli="" iii="" va="" predir="" també="" el="" nucli="" pa="" i="" altres="" símptomes="" d'un="" indicador="">

4. Discussió

4.1. COVID-19, símptomes afectius i psicosomàtics

La primera troballa important d'aquest estudi és que la COVID{0}} està associataugment dels nivells de símptomes afectius (incloent-hi depressió, ansietat i malencolia clau) i psicosomàtics, així com símptomes cognitius i insomni. Com que hem exclòs pacients amb depressió major primària, trastorns bipolars i trastorns d'ansietat, aquesta associació es pot descriure millor com a depressió, ansietat i símptomes psicosomàtics (o semblants a ME/SFC) a causa de la COVID-19. Aquestes troballes amplien els informes esmentats a la nostra Introducció que descriuen l'aparició d'aquests símptomes en persones amb COVID-19. Es va demostrar que la depressió estava present entre el 8,3 i el 48,3% dels pacients amb COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang i Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Altres estudis també van reportar un augment dels nivells de depressió, angoixa, por, trastorns del son i suïcidi en pacients amb COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Els pacients infectats (o sospitosos d'estar infectats) amb COVID-19 poden experimentar reaccions emocionals i de comportament extremes com ara terror, avorriment, aïllament, ansietat, insomni o frustració (Shigemura et al., 2020). En pacients amb COVID-19, s'observa un augment dels nivells de fatiga amb una prevalença entre el 17,5% (Simani et al., 2021) i el 53,6% (Qi et al., 2020). La fatiga crònica també és un símptoma clau de la síndrome COVID-19 llarga (tarda) (Islam et al., 2020) (D'ecary et al., 2021). No obstant això, el nostre estudi mostra que en la fase aguda de la COVID-19, l'aparició de símptomes afectius (inclosos els principals símptomes depressius i d'ansietat clau) i psicosomàtics de FF està fortament interrelacionada i que aquesta resposta simptomàtica a COVID-19 es caracteritza, a més, per l'aparició de malencolia, símptomes cognitius i insomni.

A més, sembla que els símptomes clau depressius, ansietat clau i FF psicosomàtics pertanyen al mateix nucli subjacent i, per tant, que aquests símptomes són manifestacions reflexives del mateix fenomen subjacent, que es pot descriure millor com el "nucli fisioafectiu". . És interessant assenyalar que aquest nucli també es va establir en l'esquizofrènia, la depressió major, la ME/SFC i el trastorn somatoforme (Anderson i Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). D'altra banda, la malenconia, l'insomni i els símptomes cognitius no pertanyen a aquest nucli fisioafectiu comú. Tal com es descriu a la Introducció, les correlacions entre la COVID-19 i els símptomes afectius i psicosomàtics sovint es conceptualitzen com a conseqüència d'efectes psicològics, inclòs l'estigma associat a la infecció, l'ansietat pels possibles efectes adversos de la infecció, els efectes socials. l'aïllament i la reducció de les experiències socials, i l'atur relacionat amb la quarantena o el confinament (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). No obstant això, com parlarem a la secció següent, el nucli fisioafectiu, els símptomes melancòlics i cognitius i l'insomni són la conseqüència de la infecció, la pneumònia i la resposta immune a la COVID-19.

CLAU_HAMA: símptomes clau d'ansietat de l'escala de valoració d'ansietat de Hamilton.

4.2. Efectes de la pneumònia sobre els símptomes afectius i psicosomàtics

La segona troballa important d'aquest estudi és que els diferents CCTA i el percentatge de SpO2 reduït es van associar significativament amb l'aparició del nucli fisioafectiu, així com amb la malenconia, els símptomes cognitius i l'insomni. Molts (fins al 70 per cent) de pacients amb RT-PCR positius amb COVID-19 mostren CCTA (Adams et al., 2020), que indiquen inflamació pulmonar, bronquiolitis, pneumònia i fibrosi pulmonar (Sadhukhan et al., 2020) . En el nostre estudi, la presència de CCTA està fortament associada amb una SpO2 reduïda, cosa que indica que la pneumònia i les lesions pulmonars poden causar una disminució de la saturació d'oxigen perifèrica, que sovint es redueix en pacients amb COVID-19 i especialment en aquells amb malalties més greus (Dai et al. al., 2020; Luks i Swenson, 2020). La hipòxia silenciosa és un dels símptomes clau de la COVID-19, tot i que no sempre és el primer símptoma (Bouttell et al., 2020). En un estudi recent, les anomalies en la radiografia pulmonar, com ara la presència d'opacitats bilaterals, multifocals o qualsevol opacitat de la zona superior o mitjana, es van associar amb la necessitat d'oxigen suplementari (Ong et al., 2021).

Hi ha algunes evidències que la bronquitis i la pneumònia estan associades amb símptomes depressius majors (Adams et al., 2008; Seminog i Goldacre, 2013). A més, els pacients amb pneumònia comòrbida i depressió mostren un resultat del tractament més pobre en comparació amb els pacients sense depressió (Kao et al., 2014). D'altra banda, la depressió també és un factor de risc d'hospitalització per pneumònia (Davydow et al., 2014). Segons l'American Lung Association, la baixa energia, la fatiga, els símptomes gastrointestinals, les alteracions neurocognitives i la pèrdua de gana són símptomes típics de la pneumònia (Niederman et al., 1993). Els nivells baixos d'oxigen en sang o la hipoxèmia també s'associen amb la depressió i la fatiga (Zhao et al., 2017).

CLAU_HAMA: símptomes clau d'ansietat de l'escala de valoració d'ansietat de Hamilton.

PH_FF: símptomes psicosomàtics de l'escala de valoració de la fibromiàlgia i la fatiga crònica (FF).

4.3. Els efectes de la pneumònia estan mediats en part per l'activació immune

La tercera troballa important d'aquest estudi és que els efectes de la pneumònia i la reducció de la SpO2 sobre el nucli fisioafectiu estan parcialment mediats per la resposta immune i que la pneumònia també té efectes directes sobre aquest nucli comú, cosa que suggereix que un altre procés no està mediat per la immunitat. pot intervenir l'activació. A més, els efectes de la pneumònia sobre la cognició i la malencolia estan completament mediats per l'activació immune. En el present estudi, la resposta immune es va conceptualitzar com un nucli comú que sustenta els nivells plasmàtics d'IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (tots augmentats), albúmina i calci (ambdós morts). Els nostres resultats indiquen que la fase aguda i les respostes immunes en COVID-19 estan fortament associades amb el nucli fisioafectiu. Ara hi ha evidència que els trastorns afectius i l'EM/SFC van acompanyats d'una resposta immune (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn i Maes, 2017; Morris i Maes, 2013) i que aquesta última i les seves conseqüències poden explicar de manera mecànica els símptomes de la malaltia. nuclis fisioafectius i deterioraments cognitius (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard i Maes, 2012; Morris i Maes, 2013). Curiosament, s'ha demostrat que els nivells plasmàtics d'IL-6 i IL-10 en la fase aguda d'una infecció per virus prediuen la progressió de la fatiga crònica (Russell et al., 2019). En el nostre estudi, la baixada de calci és un altre component del vector latent de la resposta immune en COVID-19 que s'associa amb el nucli fisioafectiu.

Els nivells de calci més baixos es detecten amb freqüència a la COVID-19 amb malalties greus i no greus (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) i sovint s'associen amb la gravetat de la malaltia (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). A més, els valors de calci molt baixos estan associats amb la gravetat de l'ARS (Sun et al., 2020) i la resposta inflamatòria (Di Filippo et al., 2021, 2020). Es poden trobar nivells de calci més baixos durant les infeccions víriques perquè l'albúmina, que es redueix durant la resposta de la fase aguda, s'uneix al calci i perquè els virus poden utilitzar senyals de Ca2 més (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al., 2015; Zhou et al. al., 2009). La baixada de calci s'observa amb freqüència en pacients amb trastorns afectius i s'associa amb la gravetat dels símptomes depressius i psicosomàtics (Al-Dujaili et al., 2019). La hipocalcèmia s'acompanya d'una varietat de símptomes psicosomàtics, com ara tensió muscular, dolor i rampes, deterioraments cognitius i símptomes cardiovasculars i respiratoris (Bove-Fenderson i Mannstadt, 2018).

Tot i que el magnesi s'uneix parcialment a l'albúmina i està disminuït en els nostres pacients amb COVID-19, especialment en aquells amb valors de SpO2 extremadament baixos, no es va poder trobar cap associació amb el nucli fisioafectiu ni cap altre símptoma després de considerar el paper del resposta immune. No obstant això, la deficiència de magnesi pot anar acompanyada de fatiga, letargia, debilitat, pèrdua de gana, entumiment, rampes musculars, símptomes semblants a la fibromiàlgia, depressió i irritabilitat (Ismail et al., 2018). Tal com es descriu a la Introducció, la unió dels AGE als RAGE a les membranes inicia una resposta immunoinflamatòria amb una producció elevada d'IL-6 i altres citocines (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang i Liu, 2016), i aquesta resposta media no només la inflamació, sinó també la proliferació cel·lular, la migració, l'apoptosi i l'estabilització dels microtúbuls (Xie et al., 2013) i això explica que la via RAGE és essencial en COVID{{12} } progressió (Yalcin Kehribar et al., 2021). L'augment dels nivells de sRAGE a COVID-19 es pot explicar per la proteòlisi del domini extracel·lular de RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), cosa que suggereix que l'augment dels nivells plasmàtics de sRAGE en COVID{{17 }} pot reflectir l'augment de l'expressió dels RAGE de membrana. Curiosament, els sRAGE tenen propietats antiinflamatòries atenuant la unió a RAGE de membrana (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). En la depressió major i el trastorn bipolar, els nivells de sRAGE eren significativament més baixos en comparació amb els controls (Emanuele et al., 2011), cosa que suggereix que els nivells reduïts podrien contribuir a la resposta immune en els trastorns de l'estat d'ànim. Com a tal, l'augment dels nivells de sRAGE al nostre estudi és probablement una indicació de la resposta immune a COVID-19, en lloc de mediar els efectes de la pneumònia sobre el nucli fisioafectiu. La hipòxia pot augmentar l'expressió del gen ACE2 i els nivells de proteïnes al pulmó i el ronyó, cosa que pot contribuir a la gravetat de la COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

No obstant això, l'augment dels nivells d'ACE2 establerts en el nostre estudi no es va associar amb cap puntuació afectiva o psicosomàtica després de considerar el paper de la resposta immune. És important destacar que la nostra anàlisi PLS va demostrar que un "nucli immunoinflamatori d'infecció" comú sustenta les lesions pulmonars associades a la pneumònia, la SpO2 baixa i l'activació immune i que aquest nucli explica el 70 per cent de la variància en el nucli fisiosomàtic i una part rellevant de la variació de la malenconia (31,1 per cent), l'insomni (30 per cent quan es comparteix amb l'IMC) i els deterioraments neurocognitius (8,8 per cent). Com a tal, podem concloure que la infecció aguda per SARS-CoV-2 sovint s'acompanya de lesions pulmonars i una disminució de la SpO2, que se sap que indueixen vies immunoinflamatòries (Sadhukhan et al., 2020) i que l'augment de la incidència de els símptomes neuropsiquiàtrics de la COVID-19 s'han d'atribuir almenys en part al nucli infecció-immunoinflamatori de la COVID-19. A més, el SARS-CoV-2 pot infectar el cervell, causant neuroinflamació (Pan et al., 2020) i es creu que aquesta és una altra font de símptomes neuropsiquiàtrics, inclosa la fatiga crònica després de la recuperació (Mandal et al., 2021).

5. Limitacions

6. Conclusions

Aquest és el nostre producte antifatiga! Feu clic a la imatge per a més informació!

Referències

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Signatura d'imatge de TC de tòrax de la infecció de la malaltia de coronavirus 2019: en recerca de l'evidència científica. Cofre 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. L'associació entre la salut mental i les malalties infeccioses agudes entre una mostra nacional d'estudiants universitaris de 18-a 24-anys. J. Amer. Coll. Salut 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. El calci i el magnesi totals i ionitzats es redueixen significativament en pacients deprimits sense drogues: efectes dels antidepressius i associacions amb l'activació immune. Metab. Cervell Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Augment de l'enzim convertidor d'angiotensina 2, sRAGE i activació immune, però disminució de calci i magnesi en COVID-19: associació amb anomalies de la TC de tòrax i baixada de la saturació d'oxigen perifèrica. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. En l'esquizofrènia, les vies immunoinflamatòries estan fortament associades amb símptomes depressius i d'ansietat, que formen part d'un tret latent que inclou deficiències neurocognitives. i símptomes d'esquizofrènia. J. Afecte. Desordre. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Estrès oxidatiu/nitrosatiu i vies immunoinflamatòries a la depressió: implicacions del tractament. Curr. Farmàcia. Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Controlar la taxa de descobriments falsos: un enfocament pràctic i potent per a les proves múltiples. JR Stat. Soc. Ser. B Estad. Mètode. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Confinament, mesures de quarantena i distanciament social: associacions amb depressió, ansietat i angoixa a l'inici de la COVID{{ 2}} pandèmia entre adults d'Alemanya. Psiquiatria Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Interaccions ambientals, neuroimmunes i d'estrès neuro-oxidatiu en la síndrome de fatiga crònica. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Interaccions ambientals, neuroimmunes i d'estrès neuro-oxidatiu en la síndrome de fatiga crònica. Mol. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Novel Coronavirus Infection (COVID-19) in Humans: a Scoping Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G. ., 2020. Avaluació de la COVID-19 a l'atenció primària: la identificació de símptomes, signes, característiques, comorbiditats i signes clínics en adults que poden indicar un major risc de progressió a malaltia greu.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Trastorns hipocalcèmics. Millor pràctica. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. L'impacte psicològic de la quarantena i com reduir-lo: una revisió ràpida de l'evidència . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. L'impacte psicològic de l'epidèmia de COVID-19 en estudiants universitaris a la Xina. Psiquiatria Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Universitat Johns Hopkins i Medicina. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L. .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. Imatge per TAC i diagnòstic diferencial de COVID-19. Llauna. Assoc. Radiol. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. The proinflamtory cytokines in COVID-19 pathogenesis: what goes mal? Microbi. Pathog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Depressió i risc d'hospitalització per pneumònia en un estudi de cohort de nord-americans grans. J. Psychosoma. Res. 77, 528–534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Humilitat i acceptació: treballar dins els nostres límits amb COVID llarg i encefalomielitis miàlgica/síndrome de fatiga crònica. J. Orthop. Física esportiva. Allà. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Nivells de citocines i quimiocines en pacients amb febre severa amb virus de la síndrome de trombocitopènia. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. La hipocalcèmia és una característica bioquímica distintiva de pacients amb COVID-19 hospitalitzats. Endocrí 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. La hipocalcèmia és molt freqüent i prediu hospitalització en pacients amb COVID-19. Endocrí 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Nivells sèrics de receptor soluble per a productes finals de glicació avançada (sRAGE) en pacients amb diferents trastorns psiquiàtrics. Neurosci. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Sensibilitat de la TC de tòrax per a COVID-19: comparació amb RT-PCR. Radiologia 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Imatge de pneumònia viral pulmonar. Radiologia 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Problemes de salut mental i l'exposició a les xarxes socials durant el brot de COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mecanismes que expliquen la fatiga muscular i el dolor muscular en pacients amb encefalomielitis miàlgica/síndrome de fatiga crònica (ME/SFC): una revisió de les troballes recents. Curr. Reumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Efectes del bloqueig de Covid-19 sobre la salut mental i els trastorns del son a Itàlia. Int. J. Entorn. Res. Salut Pública 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. L'avaluació dels estats d'ansietat per valoració. Br. J. Med. Psic. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. A rating scale for depression. J. Neurol. Neurocirurgia. Psiquiatria 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: glossari de termes per a la imatge toràcica. Radiologia 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Característiques clíniques de pacients infectats amb el nou coronavirus del 2019 a Wuhan, Xina. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Trastorn d'ansietat generalitzada, símptomes depressius i qualitat del son durant el brot de COVID-19 a la Xina: una enquesta transversal basada en web. Psiquiatria Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Síndrome respiratòria aguda severa: característiques històriques, epidemiològiques i clíniques. Infectar. Dis. Clin. Nord Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Deficiència crònica de magnesi i malaltia humana; hora de la reavaluació? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Aprenentatge automàtic supervisat per desxifrar les complexes associacions entre biomarcadors neuroimmunes i qualitat de vida en l'esquizofrènia. Metab. Cervell Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. A l'esquizofrènia, la depressió, l'ansietat i els símptomes fisiosomàtics estan fortament relacionats amb els símptomes psicòtics i l'excitació, deterioraments de la memòria episòdica i augment de la producció de catabòlits de triptòfan neurotòxics: un estudi multivariant i d'aprenentatge automàtic. Neurotox. Res. 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Resultats clínics pobres entre pacients amb pneumònia amb trastorn depressiu. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. L'efecte psicològic de la quarantena de COVID-19 en adults joves grecs: factors de risc i el paper protector de la rutina diària i l'altruisme. Int. J. Psic. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Una revisió narrativa de la malaltia del coronavirus 2019 (COVID-19): característiques clíniques, epidemiològiques i manifestacions sistèmiques. Becari. Emerg. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. TC de tòrax a la COVID-19: què ha de saber el radiòleg. Radiografia 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. El factor de necrosi tumoral-alfa convertasa (ADAM17) media l'eliminació regulada de l'ectodomini el receptor de la síndrome respiratòria aguda severa-coronavirus (SARS-CoV), l'enzim convertidor d'angiotensina -2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Explicacions mecanicistes de com l'activació immune mediada per cèl·lules, la inflamació i les vies d'estrès oxidatiu i nitrosatiu i les seves seqüeles i concomitants tenen un paper en la fisiopatologia de la depressió unipolar. Neurosci. Comportament biològic. Rev. 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Protecció pulmonar vs. resolució d'infeccions: interleucina 10 sospitosa de doble tracte en COVID-19. Davant. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Característiques longitudinals de les respostes dels limfòcits i els perfils de citocines a la sang perifèrica de pacients infectats amb SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Índexs clínics i bioquímics de pacients infectats amb 2019-nCoV relacionats amb càrregues virals i lesions pulmonars. Ciència. Xina Life Science. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. Lesió pulmonar COVID-19 i edema pulmonar a gran altitud. Una equació falsa amb implicacions perilloses. Ann. Am. Torac. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Patrons nacionals de prescripció d'antidepressius en el tractament d'adults amb depressió major als EUA entre 1996 i 2015: un representant de la població anàlisi basada en enquestes. Davant. Psiquiat. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Activació de la via RAGE-NF-kappaB en resposta a l'estrès oxidatiu en la distròfia muscular facioescapulohumeral. Acta Neurol. Scand. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Una revisió sobre la resposta de fase aguda en la depressió major. Reverent Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. En l'esquizofrènia, la síndrome de fatiga crònica i els símptomes semblants a la fibromiàlgia són impulsats per la ruptura del paracel·lular via amb augment de la zonulina i neurotoxicitat associada a l'activació immune. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Alteracions immunitàries durant la depressió major: expressió augmentada dels receptors d'interleucina-2 . Neuropsic 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. El sistema reflex immunoregulador compensatori (CIRS) en la depressió i el trastorn bipolar. Mol. Neurobiol. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Relations between interleukin-6 activity, acute phase proteïnes i funció de l'eix hipotàlem-hipofisi-adrenal en la depressió severa. Psiquiat. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Síndrome de fatiga crònica: model psicosocial (bio) de Harvey i Wessely versus un model bio (psicosocial) basat en vies d'estrès inflamatori i oxidatiu i nitrosatiu. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': un estudi transversal de símptomes persistents, biomarcadors i anomalies d'imatge després de l'hospitalització per COVID-19. Tòrax 76, 396–398.