Agents emissors de llum per a l'avaluació no invasiva de la funció renal Part II

per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Feu clic aquí per a la part I d'aquest article

Jiaguo Huang, et al

4. Rials inorgànics per identificar diversos tipus de nefropaties nanomatef i diferenciar les etapes de la disfunció renal

S'han utilitzat nombrosos agents basats en nanopartícules (NP) per a aplicacions biològiques i biomèdiques. La investigació i les aplicacions diverses dels NP han proporcionat noves estratègies per al seguimentronyófunciói malaltia. Aquí, descrivim tant NPs no renals com no renals per identificar-losronyómalaltiai seguimentronyófunció, i especialment, resumim les estratègies utilitzades per dissenyar NPs eliminables renals i el creixent camp de NPs eliminables renals per diagnosticar diversosronyómalalties.

cistanche per millorarronyófunció

Feu clic a la tija de Cistanche per a la funció renal

4.1. NPs no renals per a la identificació no invasiva de la malaltia renal

Diferenciació deronyómalaltiaHa estat durant molt de temps un repte, i actualment, sovint es basa en la biòpsia renal. Tanmateix, aquest mètode és invasiu i té el risc potencial de complicacions.[41] L'activitat dels macròfags es produeix amb freqüència en la nefritis, el rebuig del trasplantament renal i l'obstrucció renal, però generalment està absent als ronyons normals.[42,43] Hauger et al. han utilitzat òxid de ferro superparamagnètic ultrapetit (USPIO) combinat amb ressonància magnètica per determinar si l'activitat dels macròfags es pot visualitzar i localitzar als compartiments dels ronyons en funció del tipus de malaltia.[44] En aquest estudi, s'estableix un model de nefritis nefrotòxica induïda per injecció intravenosa de sèrum de membrana basal glomerular antirata d'ovella i un model de nefropatia obstructiva. USPIO recobert de dextran s'injecta en aquests dos models experimentals de rates. En el model de nefritis nefrotòxica, només s'observa una disminució significativa de la intensitat del senyal de ressonància magnètica a l'escorça, en què les lesions glomerulars es localitzen a les 24 hores posteriors a la injecció d'USPIO. En el model de nefropatia obstructiva, una disminució de la intensitat del senyal de ressonància magnètica. es troba a tots els compartiments renals en resposta a lesions intersticials difuses. La disminució de la intensitat del senyal de ressonància magnètica s'atribueix a l'absorció d'USPIO per part de macròfags o cèl·lules mesangials. A més, la disminució de la intensitat del senyal es correlaciona amb el grau de proteinúria en el model de nefritis, la qual cosa suggereix que la ressonància magnètica millorada per USPIO pot ajudar a identificar i diferenciar diversos tipus de nefropaties.[44] Inspirats en aquest estudi, Jo et al. han investigat si la ressonància magnètica millorada amb USPIO també podria detectar la inflamació en la insuficiència renal aguda isquèmica.[45] La intensitat del senyal a la medul·la externa disminueix després de 24 i 48 h d'isquèmia, mentre que no es troba en animals normals. USPIO es troba dins dels lisosomes dels macròfags. És important destacar que el canvi en la intensitat del senyal de ressonància magnètica a la medul·la externa està correlacionat amb la serumcreatinina. La injecció d'USPIO no altera la funció renal tant en animals normals com isquèmics.

Tabata et al. han dissenyat nanopartícules de sílice fluorescents (SiNPs) per a la imatge d'inflamació en un model de ratolí amb nefritis intersticial aguda i obstrucció ureteral unilateral (UUO). moment de la lesió.[46] Aquest canvi es pot visualitzar amb l'ajuda de fluorescents anti-CD11bSiNP (CD11b s'expressa a la superfície dels macròfags del ratolí).[47] Després de la injecció intravenosa de SiNPs immobilitzats orientats anti-CD11b fluorescents al model de ratolí amb nefritis intersticial aguda i UUO, els SiNPs immobilitzats orientats a CD11b fluorescents s'acumulen en major mesura en unronyódel model UUO que en els ronyons normals i no inflamats. Aquestes troballes són coherents amb els resultats histològics que els SiNPs immobilitzats orientats anti-CD11b fluorescents estan associats amb la infiltració de macròfags al lloc de la inflamació.[47] Tot i que aquests NP estan disponibles per identificar diversos tipus de nefropaties, la seva característica no eliminable renal pot provocar una retenció a llarg termini en els òrgans del sistema reticuloendotelial (RES) i pot induir una toxicitat potencial.

4.2. NPs d'eliminació renal per a la diferenciació no invasiva de les etapes de la disfunció renal

4.2.1. Estratègies per dissenyar NPs d'eliminació renal

La FDA ha exigit que els agents de diagnòstic injectats al cos humà s'excretin completament en un període de temps raonable.[48] Tot i que els agents basats en NP mostren imatges biomèdiques prometedores i característiques diagnòstiques, la toxicitat induïda per la seva acumulació inespecífica in vivo als òrgans del RES continua sent el principal obstacle per a la traducció clínica. Per evitar la toxicitat a llarg termini i l'acumulació inespecífica, s'han fet esforços per accelerar l'eliminació de NP. En general, l'excreció renal és una via desitjable per a l'eliminació de NP, perquè els agents de contrast es poden eliminar ràpidament. L'excreció renal es basa en la filtració glomerular als ronyons.[16] Tanmateix, si una nanopartícula es pot netejar a través dels ronyons depèn molt de la seva mida, càrrega i forma.[49] Com es mostra a la figura 6, la paret capil·lar glomerular inclou principalment l'endoteli amb fenestració (70-90 nm), la membrana basal glomerular (2-8 nm) i l'epiteli amb una escletxa de filtració incrustada en extensions de podòcits (4-11 nm). A causa dels efectes combinats de cada capa de la paret capil·lar glomerular, el llindar de mida de filtració de la paret capil·lar dels glomèruls sol ser un diàmetre hidrodinàmic (HD) de 6-8 nm,[16] i, per tant,ronyóL'excreció és exclusivament possible per a substàncies de mida ultrapetita.

L'any 2006, Kostarelos et al va observar per primera vegada l'excreció renal de materials inorgànics. en nanotubs de carboni d'una sola paret (SWCNT). En aquest treball, els SWCNT solubles en aigua es funcionalitzen amb la part quelant DTPA i s'etiqueten amb dins (111 In) per a la imatge.[50] Tot i que aquests SWCNT funcionalitzats tenen un diàmetre mitjà d'1 nm i una longitud mitjana de 300-1000 nm, no es conserven en cap dels òrgans del RES i s'eliminen ràpidament de la circulació sanguínia sistèmica a través delronyóruta d'excreció.[50] Choi et al. va informar d'un treball pioner sobre punts quàntics (QD) que es poden netejar renalment l'any 2007. Una sèrie de petits QD (Figura 7 a) que inclouen un nucli de CdSe / closca de ZnS i recoberts amb fragments de càrrega diferent a la superfície, incloent aniònics (per exemple, àcid dihidrolipoic), catiònics. S'han sintetitzat molècules petites (per exemple, cisteamina), zwitteriòniques (per exemple, cisteïna) i neutres (per exemple, àcid dihidrolipoic connectat PEG). Aquest és el primer estudi que informa que els QD amb una HD inferior a 5,5 nm i una càrrega superficial zwitteriònica es poden eliminar a través dels ronyons.[48] Des d'aquests dos primers informes històrics, s'ha preparat una quantitat creixent de NPS eliminables per via renal (taula 2), inclosos SiNPs,[51] carbondots,[52] NPs d'òxid de ferro,[53] nanosheets de pal·ladi,[54] nanopartícules de coure (CuNPs), [55] i nanopartícules d'or (AuNPs).[56] S'observa una recuperació urinària d'aquests NPs inorgànics eliminables renals injectats amb valors superiors al 50 per cent en 24 h; aquest valor és comparable a les eficiències d'eliminació renal d'algunes sondes moleculars petites utilitzades a la clínica.RonyóL'acumulació d'aquests NPS inorgànics eliminables renals és generalment per sota del 12 per cent de l'ID per gram de teixit a les 24 hores posteriors a la injecció, que és comparable o fins i tot inferior a la de les NPS no eliminables renals en el rang de 0, 7 a 22 per cent. de l'ID per gram de teixit a 48 hpostinjecció.[57] A més, s'ha desenvolupat una nova generació de SWCNT (Figura 7 b) i aquests SWCNT estan funcionalitzats amb dos colorants fluorescents (és a dir, Alexa Fluor 488 i AlexaFluor 680) i quelats d'ions metàl·lics (1,4,7,{{16} }tetraazaciclòdode de canya{-1,4,7,10-àcid tetraacètic, DOTA) radiomarcat amb 86Y forfluorescent i tomografia per emissió de positrons, respectivament. Aquests SWCNT s'eliminen ràpidament per via renal mitjançant la filtració glomerular i el 65% dels SWCNT s'observen a l'orina. És important destacar que la inhibició competitiva dels sistemes de transport OAT, OCT i megalina als túbuls no afecta l'eliminació de la construcció, que governa. elimina la secreció activa tubular o la reabsorció per part d'aquests transportadors com a components de l'excreció renal.[58] Aquests nanomaterials inorgànics amb una excreció renal eficient comparteixen algunes característiques i estratègies significatives per dissenyar NPs eliminables renals.

1) Mida: la mida del llindar de filtració de la paret glomerularcapil·lar és típicament de 6-8 nm; per tant, reduir la mida de l'NPS és una estratègia principal per millorar la seva eficiència d'eliminació renal. Amb l'ajuda de la sintètica inorgànica, la majoria de nanopartícules inorgàniques amb una mida del nucli inferior a 6 nm es poden preparar fàcilment.

2) Forma: la neteja renal eficient dels SWCNTs implica un efecte de conformació. Tot i que els pesos moleculars (300-500 kDa) i les longituds mitjanes (300-1000 nm) dels SWCNT són molt més grans que el tall de pes molecular (50 kDa) i el llindar de filtració (6-8 nm) per a la filtració glomerular, aquests SWNT encara poden passar eficientment a través dels ronyons a l'orina. Aquest fenomen es pot explicar per l'orientació induïda pel flux, que fa que l'eix llarg dels SWNT apunti cap a la bretxa dels capil·lars glomerulars.[57] En general, els NPs eliminables renals tenen una forma esfèrica i els NPs esfèrics amb un diàmetre més petit que elronyóel llindar de filtració es pot eliminar fàcilment a l'orina.

3) Química de la superfície: s'espera que els NPS amb HD ultrapetits s'eliminin a través dels ronyons. No obstant això, molts NPs ultrapetits encara no es poden eliminar renals i s'acumulen als òrgans del RES. Per exemple, s'ha determinat una recuperació urinària baixa amb un valor de només el 9 per cent de l'ID per a AuNPs recoberts amb bis (p-sulfonatofenil)fenil fosfina, mentre que més del 50 per cent de l'ID d'aquests AuNPs es troba al fetge a les 24 h després de la injecció. A més, Choi et al. També han demostrat que els QD recoberts d'àcid dihidrolipoic aniònic o de cisteamina catiònica tenen una HD petita (4 nm) i no es poden eliminar a través dels ronyons i es mantenen principalment al fetge, al pulmó i a la melsa.[48] L'acumulació severa de NP ultrapetits als òrgans del RES s'atribueix a l'adsorció de proteïnes perquè com a resultat de l'alta energia superficial i els lligands carregats dels NP, gairebé milers de diferents tipus de proteïnes plasmàtiques a la sang poden interactuar amb les superfícies de les partícules si theNPs es distribueixen al torrent sanguini.[59] L'adsorció d'aquestes proteïnes pot provocar un augment notable de la seva HD i la seva captació als òrgans del RES pels macròfags.[60,61] Per minimitzar la unió a proteïnes sèriques, s'han utilitzat lligands zwitteriònics (per exemple, cisteïna) i lligands neutres (per exemple, PEG) per modificar les superfícies dels NP. Més del 50 per cent de l'ID dels QD recoberts amb el lligand zwitteriònic de cisteïna (HD: 4,9 nm) es pot eliminar efectivament a l'orina, i menys del 5 per cent de l'ID s'observa al fetge.[48]A diferència dels lligands zwitteriònics amb característiques carregades. i de baix pes molecular, PEG és una macromolècula amb una densitat de càrrega baixa; per tant, els NP inorgànics recoberts amb lligands PEG generalment tenen capes de popa molt més gruixudes que els NP recoberts amb lligands zwitteriònics, que sovint condueixen a un HD que és més gran que elronyóllindar de filtració. No obstant això, les investigacions han revelat que els NP inorgànics recoberts amb cadenes curtes de PEG es poden netejar renalment amb una alta eficiència d'eliminació. Per exemple, Choi et al. han descobert que només els QD recoberts amb DHLA-PEG-4 (DHLA: àcid dihidrolipoic) es poden netejar pels ronyons, i cap més temps (DHLA-PEG-8, -14, -22 ) ni cadenes de PEG més curtes (DHLA-PEG 2) són desitjables per fer que els QD es puguin netejar renal (Figura 7 c).[62] A més, s'han desenvolupat altres NPs inorgànics que es poden netejar per via renal recoberts amb PEG de baix pes molecular (500–2000 Da) , com ara els SiNP recoberts de PEG500-, els AuNP recoberts de PEG1000- (figura 8),[63] i els punts de carboni recoberts de PEG1500-.[52]Aquests resultats indiquen que un control fi de la La cadena PEG amb una longitud optimitzada és fonamental per desenvolupar NPs PEGilats aclarables renals.

Cistanche perronyófunció

4.2.2. NPs d'eliminació renal per a l'estadi no invasiu de la disfunció renal

Tot i que els QD recoberts de cisteïna zwitteriònic es poden netejar ràpidament a l'orina (75 per cent de l'ID a les 4 hores posteriors a la injecció), l'eliminació renal dels AuNP recoberts de cisteïna no es millora i (220:60) nm agregats en solució salina tamponada amb fosfat i s'observa l'acumulació dels AuNP recoberts de cisteïna als òrgans del RES.[56] Per desenvolupar AuNPs netejables renals, Zheng et al. mitjançant l'ús de glutatió zwitterionic (GSH, un tripèptid que és abundant al citoplasma i presenta una baixa afinitat amb la proteïna plasmàtica[66]) per modificar les superfícies de les partícules i minimitzar l'adsorció de proteïnes sèriques.[36,56, 63,67–69]. Els AuNP recoberts de GSH (GS AuNPs, figura 8) poden emetre llum infraroja propera (mida del nucli: 2,5 nm, HD: 3,3 nm), tenen una alta resistència a PPB i tenen una alta recuperació urinària amb més del 50 per cent de l'ID. a les 48 h després de la injecció. A més, el GSH pot servir com a química de superfície universal per minimitzar l'acumulació inespecífica de NPs inorgànics en els òrgans del RES, tal com ho demostren altres NP metàl·liques ultra-petits recoberts de GSH com les nanopartícules de pal·ladi (PdNP)[54] i CuNP[55] i els seus eliminació renal. A més de les AuNP recobertes de GSH, també es preparen AuNPs netejables renals cobertes per altres lligands zwitteriònics com el poliaminocarboxilat tiolat (DTDTPA)[57,64] i el sulfonat de dopamina[53]. Entre els NP recoberts de zwitteriònic, els GS-AuNP s'han investigat àmpliament per a la imatge i el diagnòstic biomèdic, que van des d'imatges d'orientació tumoral fins a la detecció deronyódisfunció.

D'una banda, els GS-AuNP amb una mida central de 2, 5 nm i un HD de 3, 3 nm presenten una emissió NIR intrínseca sense conjugació de colorants i es comporten de manera similar al petit colorant NIR IRDye800CW en termes d'estabilitat fisiològica i depuració renal. Tanmateix, els GS-AuNP tenen una permeabilitat millorada i un efecte de retenció perquè tenen un temps de retenció del tumor molt més llarg i una eliminació de teixit normal més ràpida que l'IRDye800CW. Aquests mèrits permeten als GS-AuNP detectar tumors amb una relació senyal-soroll més alta que l'IRDye800CW. Els GSAuNP no presenten acumulacions greus en els òrgans del RES i són desitjables per al diagnòstic i la teràpia del càncer.[67] A més, els GS-[198Au]AuNPs radioactius que emeten NIR es poden sintetitzar incorporant un radioisòtop d'or, 198Au. Aquests GS-[198Au]AuNP conserven la característica d'eliminació renal i mostren una cinètica ràpida in vivo que és comparable a les dels agents de contrast de molècules petites utilitzats a la clínica. Aquests GS-[198Au]AuNP són emissors de llum NIR i són radioactius i, per tant, tenen aplicacions potencials en imatges de modalitat dual.[68]

D'altra banda, la imatge no invasiva de la depuració renal i l'estadificacióronyódisfunciós'han validat mitjançant GS-AuNPs. Tot i que el marcador endògen de GFR, la creatinina s'utilitza habitualment per avaluar en generalronyófunciói fins i tot a l'escenarironyódisfunció, es considera com un indicador tardà deronyódeteriorament, perquè sovint és insensible a la disfunció renal en fase inicial i pot variar amb factors antropomètrics.[70] A més, només és mesurablement anormal després que s'hagi perdut una GFR significativa i no pugui detectar lesions específiques de la regió. En conseqüència,ronyóel deteriorament se sol detectar en una fase tardana i generalment es perd una oportunitat terapèutica. Per tant, calen agents més sensibles per detectar la disfunció renal en una fase més primerenca.

Com s'ha esmentat anteriorment, els fluoròfors convencionals s'acumulen generalment de manera ràpida i persistent als teixits de la pell després de la injecció intravenosa a causa de la seva elevada lipofilia i acumulació a les membranes lipídiques de la pell. A més, els NP fluorescents amfifílics, inclosos els QD,[71] SiNPs recoberts de colorant,[72] i els AuNP plasmònics no luminiscents[71] també presenten una gran acumulació a la pell. Una acumulació tan elevada d'agents a la pell és un obstacle important per a la imatge no invasiva de la cinètica d'eliminació del ronyó. Yu et al. han trobat que els fluoròfors orgànics convencionals, com ara Cy3, Cy7 i IR-Dye800CW, no milloren els efectes no invasius.ronyóimatges de contrast i fluorescència de la cinètica de depuració renal.[69] Els NP inorgànics luminescents poden presentar emissions NIR a causa dels efectes de mida quàntica. A diferència dels colorants orgànics, els GS-AuNP que emeten NIR poden millorar bàsicament el contrast renal i allargar el període de temps de detecció no invasiu. El percentatge de millora del contrast renal per als GS-AuNP pot arribar al 90-15{0 per cent als 12 min després de la injecció, i el valor augmenta contínuament fins a un valor màxim de (240:55) per cent als 60 min després de la injecció, que és aproximadament 50 vegades més gran que l'obtingut per IR-Dye800CW als 60 min després de la injecció [(4,7:0,8) per cent]. S'observa una millora del contrast del 68 per cent fins i tot a les 10 hores posteriors a la injecció de GS-AuNPs i, per tant, els ronyons encara es poden detectar després de la injecció intravenosa de 10 hores. Tanmateix, una millora del contrast del 68 per cent similar també és el valor màxim que pot assolir l'IRDye800CW als 0,6 min després de la injecció, cosa que indica que el temps de detecció de GS-AuNPs és 1000 vegades més llarg que el de l'IR-Dye800CW. La millora notable del temps de detecció i contrast renal s'atribueix a la baixa acumulació de GS-AuNPs hidròfils a la pell i a la ràpida eliminació de la pell a través dels ronyons fins a l'orina. Les corbes d'intensitat de fluorescència de temps (TFIC) dels ronyons obtingudes a partir de la detecció no invasiva i invasiva en el mateix ratolí després de la injecció de GS-AuNP demostren que no s'observen diferències significatives en la vida mitjana de desintegració i el percentatge de funció renal relativa entre les dues corbes i el ronyó no invasiu. Els TFIC reflecteixen l'eliminació renal dels GS-AuNPs. Aquests estudis suggereixen que els GS-AuNP que emeten NIR aclarables per via renal permeten la imatge de fluorescència de la cinètica d'eliminació renal i tenen un alt potencial per a l'estadi no invasiu deronyódisfunció.

Cistanche perronyófunció

Per validar els GS-AuNP que emeten NIR per a la posada en escenaronyódisfunció, la qüestió fonamental de si aquestes tècniques d'imatge de fluorescència basades en l'ús de GS-AuNP són prou sensibles per a la diferenciació no invasiva dels diferentsronyódisfuncióles etapes s'han de respondre. Per fer-ho, Yu et al. han utilitzat un model de ratolí UUO.[69,73] El model de ratolí UUO és un model preclínic ben establert per a l'obstrucció de la unió ureteropèlvica i és asimptomàtic en una fase inicial, però pot causar insuficiència renal si no es tracta ràpidament.[74,75] En el control ( grup operat per simulació), tant els urèters esquerre com dret no estan lligats. Entre 7 i 9 dies després de l'operació, no s'observen diferències significatives en el nitrogen ureic i la creatinina sèrica entre els ratolins UUO i el grup control. Tanmateix, alteratronyóLes estructures causades per l'obstrucció s'identifiquen mitjançant anàlisis patològiques ex vivo. Aquests resultats suggereixen que tant el nitrogen ureic en sang com la creatinina sèrica no són bons indicadorsronyófuncióen un model UUO, que és coherent amb estudis anteriors.[76] Amb l'ajuda de GS-AuNPs mitjançant imatges de fluorescència NIR in vivo, l'UUO va sortirronyóes pot diferenciar fàcilment dels ronyons no obstruïts mitjançant imatges no invasives i anàlisi dels TFIC (figura 9). Els senyals de fluorescència del ronyó esquerre obstruït es redueixen dràsticament en relació amb els del ronyó dret.ronyóen ratolins UUO i els dels dos ronyons del grup de control a 1 min després de la injecció intravenosa de GS-AuNPs (figura 9).[73] Aquesta acumulació tan reduïda de GS-AuNPs a l'UUOronyós'atribueix a una reducció dràstica de la perfusió sanguínia després de l'obstrucció.[77] Tanmateix, IRDye800CW no ho pot distingir a causa de la seva acumulació severa als teixits de la pell. A part de la detecció de la insuficiència renal, les etapes deronyódisfunció(dany renal lleu i dany renal greu) també es poden diferenciar mitjançant imatges no invasives de la cinètica d'eliminació renal dels GS-AuNP. Per als ronyons amb danys lleus, el valor màxim d'imatge del ronyó esquerre UUO es redueix lleugerament en relació amb el del ronyó esquerre al grup control, i l'excreció de GS-AuNPs a través dels ronyons en ratolins UUO es ralenteix. Per als ronyons amb danys greus, el valor màxim de la imatge disminueix dràsticament. Aquestes observacions estan d'acord amb les dades determinades per la imatge SPECT de l'UUO i l'anàlisi patològica del teixit renal;[73] per exemple, els túbuls renals tenen una atròfia lleu a moderada, i s'observa dilatació en els ronyons amb dany lleu, mentre que el dany tubular renal i l'atròfia cortical són molt importants. més pronunciat en ronyons amb danys greus. Aquests resultats indiquen clarament que la imatge de fluorescència de la cinètica d'eliminació renal de GS-AuNPs pot servir com a mètode barat i altament sensible per a l'estadificació no invasiva de la disfunció renal en models animals preclínics.

5. Conclusions i perspectives

La mesura de la taxa de filtració glomerular (TFG) sobre la base de la depuració urinaria o plasmàtica d'agents de filtració exògens o endògens s'accepta com a enfocament estàndard d'or per avaluarronyófunció. Tanmateix, no està disponible de manera rutinària, perquè els protocols existents són feixucs, requereixen temps i/o invasius. Un desenvolupament important en l'àmbit del diagnòsticronyófunciói la malaltia és evident a la literatura. Hem desenvolupat una tècnica de detecció transcutània que permet la determinació ràpida i còmodaronyófunciósense necessitat de preparar mostres de sang/orina que consumeixen molt de temps. Impressionant, un estudi recent va revelar que aquest procediment no invasiu per a la mesuraronyófuncióen animals no anestesiats no va afectar negativament la pressió arterial, la freqüència cardíaca o l'activitat locomotora.[78] Per tant, és crucial evitar una disminució de la FG relacionada amb l'anestèsia per obtenir resultats precisos. La taula 1 ofereix una col·lecció d'agents GFR fluorescents representatius que s'han utilitzat per determinarronyófuncióen estudis preclínics. Especialment, aquests agents d'infrarojos propers (NIR) zwitteriònics que hem desenvolupat recentment tenen una perspectiva positiva oferint una profunditat de penetració més profunda, ja que la forta autofluorescència de fons intrínseca del teixit viu segueix sent un dels majors obstacles durant les mesures transcutànies. Aprofitant els agents NIR anteriors i la tècnica de detecció transcutània, un enfocament molt més ràpid, robust i convenient per a l'avaluació no invasiva en temps real deronyófuncióes valida si es compara amb els agents de GFR i els mètodes de determinació tradicionals. No obstant això, es necessiten estudis addicionals sobre l'eliminació i la toxicitat d'aquests agents GFR en animals més grans com ara gossos o micos abans que es puguin utilitzar realment en la pràctica clínica.

Curiosament, algunes estratègies de disseny d'agents GFR fluorescents són similars a les de nanopartícules inorgàniques eliminables per via renal (NP); per exemple, es va demostrar l'ús de lligands zwitteriònics o neutres per al desenvolupament tant d'agents GFR orgànics com de NPs inorgànics eliminables per renal. Per tant, creiem que l'ús de característiques de càrrega neutra o zwitteriònica és una estratègia crítica per al desenvolupament d'agents eliminables renals. Tot i que fins ara s'han desenvolupat una sèrie de NP que es poden netejar renalment (taula 2), encara hi ha molts reptes i qüestions fonamentals que cal abordar. Per exemple, les nanopartícules d'or recobertes de glutatió (GS-AuNPs) s'han validat per diferenciar les etapes deronyódisfunció; tanmateix, els mecanismes d'excreció exactes d'aquests GS-AuNPs de laronyóno estan clars, i la qüestió de si la secreció o la reabsorció està implicada en el procés d'excreció necessita més investigació. La baixa profunditat de penetració dels teixits de la llum seguirà sent un obstacle per a una aplicació posterior d'aquests AuNP luminiscents eliminables per renal aronyófuncionalimatges. Una solució potencial és combinar-la amb altres modalitats d'imatge, com ara la tomografia per emissió de positrons i la tomografia computada per emissió d'un sol fotó. Cal destacar que els punts de carboni són els únics NP inorgànics eliminables per via renal que han obtingut l'aprovació de nous fàrmacs en investigació per part de l'Administració d'Aliments i Medicaments per a estudis clínics primers en humans.[79,80] Per tant, si altres NPs eliminables renals són biocompatibles. suficient per a aplicacions futures en humans.

Ronyómalaltiaté nombroses causes, com hipotensió, trauma, necrosi tubular aguda, obstrucció urinària i nefrotoxicitat induïda per fàrmacs.[6] Tot i que el GFR es considera el millor indicador en generalronyófunció, s'han de fer més esforços per al desenvolupament de nous agents emissors de llum per a la detecció de lesions específiques de la regió enronyons(p. ex. necrosi tubular i funció) de manera queronyómalaltieses pot diferenciar i aixòronyóla lesió es pot diagnosticar en una fase inicial.

Cistanche perronyófunció

Agraïments

Aquest treball va comptar amb el suport del projecte FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools.

Conflicte d'interessos

Els autors declaren no conflicte d'interessos.

De: ' Agents emissors de llum per a l'avaluació no invasiva deRonyóFunció' per Jiaguo Huang, et al

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 Els autors. Publicat per Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

REFERÈNCIES:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. J. Anaesth. 1996, 77, 82 –89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197 –201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Pediatr. Nefrol. 2007, 22, 1839 –1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 – 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. CrònicaRonyóDis. 2013, 20, 454 –465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87 –95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Chem. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiology 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Chem. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Proteïna Pept. Ciència. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015, 72, 26 – 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P,DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Bioquímica. 2002, 39, 567 – 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,RonyóInt. 2011, 79, 1254 –1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N. . Gretz,RonyóInt. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS Un 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Hypertension 2013, 62, 85 – 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. Chem. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Exp. Allà. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Toxicol. 2005, 43, 1451 –1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Res. 2012, 362, 56 –61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572 –581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Ciència. 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15434 –15438; Angew. Chem. 2015, 127, 15654– 15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Imatges 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Levy, BK Park, M. Garcia-Finana, AS Woolf, P. Murray, B. Wilm, Sci. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate,. Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6258 –6263; Angew. Chem. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Chem. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] V. Cattell,RonyóInt. 1994, 45, 945 – 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Cell Tissue Res. 1998, 291, 117 –126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,RonyóInt. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,RonyóInt. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Physiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Drug Targeting 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Biotecnologia. 2007, 25, 1165 –1170.