Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Variant del gen MicroRNA-499a (rs3746444A/G) i susceptibilitat a la malaltia renal en fase terminal associada a la diabetis tipus 2

MANAL S. FAWZY, et al

Resum

La nefropatia diabètica (DN) és un factor de risc important per a la fase finalrenalmalaltia(ESRD). Els microARN (miRNAs/miRs) i les seves variants poden estar implicats en la salut i la malaltia, inclosa la DN. El present estudi tenia com a objectiu investigar l'associació de la variant de la regió de llavors A/G del gen miRNA-499a (MIR499A) (rs3746444) amb ESRD associada a DN(etapa finalrenalmalaltia)susceptibilitat en pacients amb diabetis mellitus i determinar si hi havia associació entre els diferents genotips i les dades de laboratori i clíniques dels pacients. Es va realitzar un estudi pilot de casos i controls en 180 pacients adults amb diabetis mellitus tipus 2. Un total de 90 pacients amb ESRD (etapa finalrenalmalaltia)Es van considerar els casos en hemodiàlisi regular i es van considerar com a controls 90 pacients diabètics coincidents per edat, sexe i ètnia amb normoalbuminúria. El genotipat MIR499A es va realitzar mitjançant un assaig de discriminació d'al·lels en temps real TaqMan. Els resultats van demostrar que la variant MIR499A rs3746444*G va conferir susceptibilitat al desenvolupament d'ESRD sota co-dominant [(ràtio de probabilitats (interval de confiança del 95 per cent): 2,49 (1,41-3,89) i 2,41 (1,61-6,68) per a comparació heterozigota, homozigota i homozigota. respectivament], models dominants [2,30 (1,18-3,90)] i al·lèlics [1,82 (1,17-2,83)] Els diferents genotips de la variant especificada no van mostrar associacions significatives amb les dades del laboratori clínic dels pacients estudiats ni amb el miR- circulant. Nivells plasmàtics de 499a. En conclusió, els resultats del present estudi suggereixen que MIR499A rs3746444 pot ser una variant de susceptibilitat per a l'ESRD associada a DN a la població d'estudi. Tanmateix, es justifiquen estudis de mida de mostra més grans amb diferents ètnies per verificar aquestes troballes.

Cistanche pot tractarrenalmalaltia

Introducció

Fase final associada a la nefropatia diabètica (DN).renalmalaltia(ESRD) és una preocupació creixent de salut pública a tot el món (1). Durant les últimes tres dècades, ESRD associada a DN(etapa finalrenalmalaltia) has been identified as a major cause for dialysis in several countries, including Saudi Arabia, in which type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for >33 per cent de tots els casos d'ESRD (1,2). Diversos estudis prometedors han identificat gens associats a l'aparició i progressió de la DN, inclosos els gens associats a microRNAs (miRNAs/miRs) (3,4). Aquesta família d'ARN no codificants està altament conservada, específica del teixit i de curta longitud (20-24 nucleòtids). Els miRNA tenen un paper clau en nombroses condicions fisiològiques i patològiques en òrgans humans, inclòsronyons. Per exemple, la regulació a l'alça de miR-192, miR-194, miR-204, miR-215 i miR-216 i la baixada de miR-133a, miR-133b, miR-1d, miR-296, miR-1a, miR -122 i miR-124a s'han observat en humansronyons(5). A més, s'ha informat que miR-192 és 20 vegades més gran expressat a la corticalronyóteixit en comparació amb medul·larronyóteixit, on està implicat en la regulació del transport de sodi; a més, miR-155 podria suprimir l'expressió del receptor d'angiotensina II tipus 1, que podria influir en la pressió arterial (5,6). En unir-se a dianes d'ARNm, els miRNA tenen la capacitat de provocar repressió translacional, desestabilització i/o degradació de l'ARNm (7). La termodinàmica de les interaccions objectiu miRNA-mRNA pot veure's afectada pels polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP) que es produeixen en el precursor-miRNA (pre-miRNA), donant lloc a una desregulació del gen objectiu i, posteriorment, a variacions del fenotip o susceptibilitat a la malaltia (8). El gen miRNA-499a (MIR499A) es troba al gen del múscul cardíac 7B de la cadena pesada de miosina humana al cromosoma 20q11.22 34990376-34990497 (+) i consta d'un únic exó que codifica per a una única transcripció (MI0003183). Té una longitud de 122 parells de bases i es va informar que era un marcador de lesió dels cardiomiòcits (9). Tot i que el nombre d'estudis centrats en el paper precís de miR-499a en la patogènesi i desenvolupament de l'ESRD a causa de la DN és limitat, s'ha proposat que miR-499a afecti diversos processos biològics, com ara la senescència cel·lular, la inflamació, l'apoptosi i la immunitat. resposta (10), que pot tenir un paper en la biogènesi ESRD (taula SI) (11-14). A més, es va informar anteriorment que la regulació de miR-499a pot regular la resistència a la insulina, la glicogènesi i modular la senyalització de la insulina mitjançant la inhibició de l'homòleg de la fosfatasa i la tensina (15).

S'ha informat que una variant comuna (rs3746444), que es troba dins de la regió de llavors miR-499a-3p AC(A/G)UCAC a la posició 20:34,990,448 (GRCh38), està associada a diverses malalties, especialment a l'Orient Mitjà. població, com les malalties cardiovasculars (9), les malalties autoimmunes (16) i el càncer (17). En el nostre estudi anterior, es va identificar una desregulació significativa dels nivells circulants de miR-499a a l'ESRD actual associada a DM(etapa finalrenalmalaltia)cohort (18). Per tant, el present estudi pretenia explorar l'associació de la variant de la regió de llavors MIR499A(A/G) (rs3746444) amb la susceptibilitat d'ESRD associada a DN en pacients amb DM2 i determinar si hi ha una associació entre els diferents genotips i els pacients. dades clínica-laboratori. Segons el que sabem, aquest és el primer estudi que investiga la possible associació de la variant especificada amb la susceptibilitat a ESRD en una mostra de pacients de l'Orient Mitjà.

Materials i mètodes

Estudi de població.

Un total de 90 pacients consecutius amb ESRD associada a T2DM(etapa finalrenalmalaltia)en hemodiàlisi regular (tres vegades/setmana) es van reclutar com a grup de pacients del present estudi. Els pacients assistien al Centre de Nefrologia de Mohammed bin Saud Al-Kabeer per a una diàlisi renal a l'Hospital Central d'Arar (Arar, Aràbia Saudita). Els criteris d'inclusió/exclusió per a la selecció del grup de pacients amb ESRD s'han descrit amb detall en el nostre treball anterior sobre el mateix ESRD.(etapa finalrenalmalaltia)cohort de pacients (18). Pacients que presenten qualsevol malaltia crònica, trastorns autoimmunes, càncers irenalmalaltiadiferent de la nefropatia associada a la DM (diagnosticada per biòpsia renal segons els protocols estàndard locals adoptats dels estàndards internacionals per al diagnòstic de pacients no diabètics).renalmalaltia) (19) van ser exclosos. Com que és molt probable que, eventualment, una proporció significativa dels pacients diagnosticats de diabetis precoçment desenvolupin ESRD(etapa finalrenalmalaltia), pacients amb DM2 amb una durada igual de diabetis i normoalbuminúria (proporció albúmina/creatinina urinària,<30 µg/mg)="" (20,21)="" were="" considered="" as="" the="" control="" group.="" all="" biomedical="" research="" involving="" human="" participants="" conformed="" to="" the="" guidelines="" of="" the="" helsinki="" declaration.="" the="" protocol="" of="" the="" present="" study="" was="" approved="" by="" the="" research="" ethics="" committees="" of="" northern="" border="" university="" (approval="" no.="" 6/340/h),="" and="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="">

Cistanche pot tractarrenalmalaltia

Anàlisi de laboratori.

Es van recollir mostres venoses en dejú en tubs de buit d'àcid etilendiaminotetraacètic normal i abans de la segona sessió de diàlisi especificada per a pacients amb ESRD(etapa finalrenalmalaltia). El sèrum es va separar per centrifugació durant 12 min a 1.300 xg a temperatura ambient, immediatament des de l'antic tub per a l'anàlisi bioquímica utilitzant kits comercialment disponibles per a la glucosa (núm. cat. 44044831190),ronyóproves funcionals [creati-nou (núm. cat. 4810716190) i urea (núm. cat. 4460715190)] i perfils lipídics [colesterol total (núm. cat. 3039773190), triacil-glicerol (núm. cat. 207671072), HDL-732 c (núm. cat. 7528566190) i LDL‑c (núm. cat. 7005717190)] en un analitzador bioquímic Cobas Integra (tots Roche Diagnostics GmbH).

Genotipat per a MIR499A (rs3746444). L'ADN genòmic es va extreure de sang sencera mitjançant un kit de purificació d'ADN genòmic Wizard (núm. cat. A1120; Promega Corporation) segons el protocol del fabricant, seguit de l'avaluació de la concentració i la puresa d'ADN mitjançant l'espectrofotòmetre NanoDrop ND-1000 (NanoDrop Technologies; Thermo Fisher). Scientific, Inc.) i electroforesi en gel d'agarosa (2 per cent) per avaluar la integritat de l'ADN. Les mostres es van emmagatzemar posteriorment a -20 °C fins al moment del genotipat. Es va executar un assaig de polimorfisme MIR499A (rs3746444, ID d'assaig: C_2142612_30) ​​mitjançant PCR en temps real de discriminació d'al·lels TaqMan amb les mesures de qualitat descrites anteriorment (16). En resum, la PCR es va executar en un volum de reacció de 25 µl que contenia ADNg (20 ng) diluït a 11,25 µl amb aigua lliure de nucleases, 12,5 µl TaqMan Universal PCR Master Mix (2X) i 1,25 µl 20 x TaqMan SNP Assay proporcionat del test TaqMan SNP. mateix proveïdor. Cada vegada es van executar mostres d'enzims sense plantilla i sense polimerasa amb les mostres d'estudi com a controls negatius. El genotipat es va realitzar de manera cegada a l'estat del cas/control. L'amplificació per PCR es va realitzar en un sistema de PCR en temps real StepOne (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.), utilitzant les condicions següents: retenció inicial en dues fases (2 min a 50 °C i 10 min a 95 °C) , seguit d'una PCR en dos passos de 40 cicles (desnaturalització durant 15 segons a 95 °C i recuit/extensió durant 1 min a 60 °C). La discriminació al·lèlica es va determinar mitjançant l'anàlisi dels fitxers de dades de fluorescència de cada execució mitjançant programari automatitzat de trucades d'al·lels (versió SDS 1.3.1; Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.; Fig. S1). La taxa global de trucades del genotip va ser del 100%.

Anàlisi estadística.

La mida de la mostra i els càlculs de potència mitjançant el programari G power-3 (http://www.gpower.hhu.de/) van demostrar que, amb el disseny de l'estudi especificat, les taxes d'error permeses, error=0.05, un efecte mitjà mida=0.5, i una mida de mostra de 90 per grup, poden donar un 91 per cent de potència de l'estudi. La distribució de dades i l'homogeneïtat de la variància es van avaluar mitjançant la prova de Shapiro-Wilk i la prova de Levene, respectivament. Les dades contínues s'expressen com a mitjana ± desviació estàndard i les variables categòriques es presenten com a recomptes de freqüència. Les dades es van comparar mitjançant la prova χ2, mentre que la prova t de Student no aparellada, ANOVA unidireccional o proves de Kruskal-Wallis es van aplicar per comparar variables contínues. La desviació de la distribució del genotip observada de l'equilibri de Hardy-Weinberg es va analitzar mitjançant una bondat d'ajust χ2 mitjançant l'Enciclopèdia en línia per a l'epidemiologia genètica (http://www.oege.org/). Es van calcular les probabilitats ajustades específiques del genotip (OR) i els intervals de confiança (IC) del 95 per cent per als diferents models genètics. Es van ajustar les variables de l'estudi, com ara l'edat, el sexe, el nombre de sessions d'hemodiàlisi, la presència d'hipertensió i la durada de la malaltia. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" spss="" version="" 23="" (ibm="" corp.)="" was="" used="" for="" the="" statistical="">

Variant de MIR499A (rs3746444) en anàlisi silico.

Variant de MIR499A (rs3746444) en anàlisi silico. L'anàlisi estructural i funcional del gen es va realitzar mitjançant la base de dades Ensembl Genomic (ensembl.org) i miRBase.org; La predicció de l'objectiu es va realitzar mitjançant DIANA-micro T-CDS v5.0 (http://diana.imis.athena innovation.gr/DianaTools/index.php?r=microT_ CDS/index), miRBase (http://www.mirbase.org/) i algorisme DIANA-TarBase v7.0 (http://diana.imis.athena-innovation.gr/DianaTools/index.php bases de dades ?r=tarbase/index); i la agrupació d'anotacions i l'anàlisi d'enriquiment de vies es van realitzar mitjançant miRPath v3.0 (http://www.microrna.gr/miRPathv3) i tots es van detallar àmpliament en els nostres estudis anteriors (8,12). Els objectius previstos de miR-499a es van comparar amb la presència d'al·lels A i G mitjançant el programa miR2Go (http://compbio.uthsc.edu/miR2GO) a un nivell de filtratge jeràrquic mitjà (P).<>

Resultats

Característiques de la població d'estudi.

Les característiques inicials dels subjectes de l'estudi es resumeixen a la taula I. L'edat mitjana dels pacients amb ESRD(etapa finalrenalmalaltia)va ser de 46,6 ± 12,3 anys per als homes i de 47.0±14,7 anys per a les dones. La durada mitjana de la diàlisi va ser comparable per als dos sexes en els participants de l'estudi. No hi va haver diferències específiques per sexe en les característiques clíniques i bioquímiques dels participants, excepte les associades als paràmetres del perfil lipídic, que van ser pitjors en les pacients femenines en comparació amb les dels homes (taula I).

Variant MIR499A (rs3746444) a la població d'estudi.

A la població d'estudi, les freqüències del genotip de MIR499A (rs3746444) SNP van seguir l'equilibri de Hardy-Weinberg (P=0.149 en controls i P=0.398 pacients hospitalitzats). Les freqüències d'al·lel menor per a rs3746444*G eren 0.28 i 0.42 en controls i pacients amb ESRD(etapa finalrenalmalaltia), respectivament. Es va observar una diferència significativa en els genotips MIR499A entre els grups d'estudi. La freqüència del genotip GG va ser de l'11,1 per cent en controls, en comparació amb el 20 per cent en pacients amb ESRD.(etapa finalrenalmalaltia)(P=0.030). Portar l'al·lel rs3746444 * G va conferir un augment de gairebé 2 vegades en la susceptibilitat al desenvolupament d'ESRD(etapa finalrenalmalaltia), amb un OR (IC del 95 per cent) d'1,82 (1,17-2,83) sota el model d'associació genètica al·lèlica. De manera consistent, els individus homozigots/heterozigots (rs3746444*GG/AG) tenien més probabilitats de desenvolupar ESRD sota la comparació homozigota/heterozigota i els models dominants [GG vs. ; AG vs. AA: OR=2,49, IC del 95 per cent: 1,41-3,89; (AG més GG) vs. AA: OR=2,30, IC del 95 per cent: 1,18-3,90; Taula II].

Variant MIR499A (rs3746444) i característiques de laboratori clínic de pacients amb ESRD(etapa finalrenalmalaltia). Quan es va investigar l'associació entre diferents genotips de la variant especificada i les característiques clíniques i bioquímiques del grup de pacients, no es van demostrar associacions significatives, tal com es demostra a la taula III.

Efecte de MIR499A (rs3746444) sobre l'estructura i la funció del gen.

Tot i que miR-499a forma un bucle de forquilla secundària amb seqüències complementàries en la seva estructura (Fig. S2), es va predir que diferents gens estarien dirigits per les dues formes madures sintetitzades a partir d'un dels dos braços. Es va predir que un total de 1.890 gens estarien afectats per miR-499a (919 gens per 3p, 810 per 5p i 161 gens per tots dos), tal com es va detallar anteriorment (8). Les vies més significatives de l'Enciclopèdia de gens i genomes de Kyoto (KEGG) associades a objectius miR-499a que poden estar implicades en la progressió de la DN a ESRD(etapa finalrenalmalaltia)es resumeixen a la taula IV.

La presència del SNP rs3746444 a la regió de llavors de la cadena miR-499a del passatger pot provocar una interrupció dels objectius i la creació d'un conjunt diferent de gens (8, 16). A més, pot escurçar l'estructura del bucle de tija; així, afectant el processament de tot el miRNA.

El nostre estudi anterior va informar de la desregulació dels nivells circulatoris de miR-499a a la mateixa cohort de pacients (18); per tant, el present estudi es va centrar a determinar si aquests nivells circulatoris presentaven variacions significatives entre diferents genotips del mateix gen. Les troballes, però, no van revelar associacions significatives entre els diferents genotips de MIR499A (rs3746444) i els nivells plasmàtics circulants de miR-499a detectats prèviament mitjançant el mètode Livak (22) (P=0.173; Fig. 1) .

Cistanche pot tractarrenalmalaltia

Discussió

S'ha informat que els SNP són el tipus més comú de variació genètica associada a la diversitat de la població, la susceptibilitat a les malalties i les respostes terapèutiques individuals (23). Els SNP poden afectar l'expressió i/o la maduració de miRNA a nivell de transcripció de la transcripció primària, el processament post-transcripcional de transcripcions primàries o pre-miRNAs, o afectant les interaccions miRNA-mRNA (24).

El present estudi va demostrar que portar l'al·lel rs3746444 * G conferia susceptibilitat a ESRD(etapa finalrenalmalaltia)in patients with DM compared with non‑carriers under the allelic, co‑dominant, and dominant genetic association models. Results of our previous study demonstrated that the rs3746444 polymorphism results in an A>Desajust de G a la regió de la tija precursora de miR-499a (situada davant de la seqüència madura), afectant la regió de llavors madura de miR-499a-3p implicada en la unió correcta de miRNA-ARNm, amb la posterior interrupció i creació de diversos objectius (8). Els portadors dels genotips homozigots (AA o GG) produeixen dues formes madures, miR-499a-5p i miR-499a-3p*A o *G, respectivament, cadascuna amb el seu panell específic de gens objectiu. En comparació, els portadors heterozigots (AG) produeixen tres formes madures, miR-499a-5p, -3p*A i -3p*G, amb tres subconjunts de gens objectiu. Les anàlisis en silici del present estudi van revelar que la presència d'aquests diferents al·lels pot alterar i crear dianes genètiques 667 i 744, respectivament. Entre els objectius gènics validats que s'han investigat es troben la proteïna nucleolar 4, la proteïna 1 que interacciona amb el receptor nuclear, la proteïna 14 semblant a Bcl-2, el lligand 8 de la quimiocina (motiu C-C) i la regió Y-box 4 que determina el sexe (20) . Segons el que sabem, aquest és el primer estudi que investiga la variant MIR499A rs3746444 per a la susceptibilitat a ESRD en pacients amb DM en una mostra de la població de l'Orient Mitjà. D'acord amb les conclusions del present estudi, Misra et al (25) van informar que els genotips heterozigots i homozigots de MIR-499A rs3746444 conferien risc de desenvolupament d'ESRD, que va ser induït per altres trastorns a part de la DN, i que pot estar associat amb un gairebé 3 vegades més risc de rebuig agut d'al·loempelt en una població del nord de l'Índia (25).

Atès que els SNP dels pre-miRNAs poden alterar el processament i/o l'expressió de miRNA, en analitzar l'associació del polimorfisme MIR499A amb nivells plasmàtics circulants de miR-499a i diferents característiques del laboratori clínic dels pacients, no es van observar associacions significatives, tal com es va descriure anteriorment. Es planteja la hipòtesi que la presència d'una variant de miR-499a pot afectar la termodinàmica de les interaccions ARN-ARN i l'afinitat d'aquest miRNA interferint amb la unió òptima als ARNm objectiu, donant lloc a la desregulació dels gens objectiu que medien la susceptibilitat a la malaltia. ESRD(etapa finalrenalmalaltia)sense afectar l'expressió relativa i/o el fenotip de la malaltia (22). Les anàlisis in silico del present estudi van revelar algunes de les vies KEGG més importants que impliquen objectius miR-499a que poden estar implicats en la progressió de la DN a ESRD (26-32). Per exemple, la via (TGF-1) estava implicada en l'etiopatologia de la DN (26,28). La via TGF-1 activa vies de senyalització clau, inclosa la via PI3K/AKT que media la fosforilació i la inactivació del FOXO transcripcional, donant lloc a estrès oxidant, expansió de cèl·lules mesangials i acumulació de proteïnes de la matriu extracel·lular, components clau de la crònica associada a DN.ronyómalaltia (26). La regulació a l'alça de l'activitat de la tirosina cinasa del receptor del factor de creixement epidèrmic (ErbB) és important per mediar diverses complicacions de la diabetis, incloses les patologies renals, la fibrosi cardíaca i la disfunció vascular (29). A més, va ser evident el paper de la via del TNF en la progressió de la DN en models de ratolins i rates diabètics. Per exemple, s'ha informat que l'ús d'una proteïna de fusió soluble del receptor TNF-2 millora l'etapa inicial de DN en el model DM del ratolí KK-Ay (30). A més, s'ha trobat que l'inhibidor del TNF TNFR-Fc atenua la hipertròfia renal sense afectar el perfil metabòlic en rates amb diabetis induïda (31). mTOR ha estat implicat en el manteniment de la funció del podòcit glomerular; L'augment de l'activitat va contribuir a la hipertròfia glomerular i la hiperfiltració associades a la DN progressiva (32).

En particular, les vies esmentades es van orientar en nombroses investigacions experimentals per validar la seva implicació terapèutica en la DN (29,30,33,34). Ziyadeh et al (33) van informar d'una millora en les taxes de filtració glomerular induïda per l'anticòs monoclonal anti-TGF- en ratolins diabètics db/db (33). A més, es va informar que el tractament a llarg termini de rates diabètics induïdes per estreptozotocina amb AG825, un inhibidor específic del receptor tirosina-proteïna quinasa ErbB-2, va corregir significativament la hiperreactivitat del llit vascular mesentèric perfós a la norepinefrina i la capacitat de resposta atenuada a carbacol (29). La inhibició del TNF- amb la proteïna de fusió del receptor soluble de TNF (TNFR)2, etanercept, va millorar la progressió de l'etapa inicial de la DN en un model diabètic establert en el ratolí KK-A(y), principalment mitjançant la inhibició de l'antiinflamatori. acció de la via renal TNF--TNFR2 (30). A més, la rapamicina, el primer compost reportat que inhibeix mTOR, inhibeix la fosforilació induïda per la glucosa de la cinasa p70S6 i el seu substrat, la proteïna ribosòmica S6, a les cèl·lules mesangials, atenuant els trastorns morfològics i funcionals dels diabètics.ronyonsen un model de ratolí T2DM (34).

D'acord amb les conclusions del present estudi, Ciccacci et al (35) van revelar la implicació de miR-499a en la susceptibilitat a la DN en una cohort italiana de T2DM (35). Els resultats de l'estudi esmentat van revelar que aquesta associació es va deure a l'impacte de miR-499a en dos jugadors apoptòtics, la calcineurina i la proteïna relacionada amb la dinamina, per la qual la desregulació de miR-499a va provocar una disfunció mitocondrial i l'apoptosi cel·lular, que podria haver contribuït a la susceptibilitat a la malaltia. (33). En particular, aquests últims processos han estat implicats en DN (36, 37), que en part pot donar suport a l'associació de la variant miR-499a amb ESRD.(etapa finalrenalmalaltia)susceptibilitat en la cohort actual. Tanmateix, es requereix un nombre creixent d'estudis que incloguin cohorts independents més grans amb diferents ètnies per confirmar les conclusions del present estudi.

En conclusió, segons el que sabem, el present estudi va ser el primer a proposar l'impacte de la variant de la regió de llavors MIR499A A/G (rs3746444) en ESRD associada a DN.(etapa finalrenalmalaltia)susceptibilitat. Es pot incloure a la llista de gens de susceptibilitat molecular que poden donar suport a l'estratificació del risc del pacient i a les implementacions primerenques de mesura preventiva. No obstant això, val la pena assenyalar que la implicació d'altres possibles factors de confusió no es pot descartar de manera concloent, com l'exposició a diferents factors ambientals (com el tipus de tractament o la nutrició) i els factors genètics addicionals. Es garanteixen més estudis de mida de mostra més gran i de seguiment a llarg termini, especialment en poblacions amb diferents ètnies. També es requereixen estudis funcionals per validar el paper de miR-499a en l'etiopatologia d'ESRD associada a DN.

Cistanche pot tractarrenalmalaltia

Referències:

1. Sattar A, Argyropoulos C, Weissfeld L, Younas N, Fried L, Kellum JA i Unruh M: mortalitat per totes les causes i causa específica associada a la diabetis en pacients amb hemodiàlisi prevalents. BMC Nephrol 13: 130, 2012.
2. Al-Sayyari AA i Shaheen FA: crònica en fase finalronyómalaltia a l'Aràbia Saudita. Un escenari que canvia ràpidament. Saudi Med J 32: 339-346, 2011.
3. Mooyaart AL: Associacions genètiques en la nefropatia diabètica. Clin Exp Nephrol 18: 197-200, 2014.
4. Lu Z, Liu N i Wang F: regulacions epigenètiques en nefropatia diabètica. J Diabetes Res 2017: 7805058, 2017.
5. Schena FP, Serino G i Sallustio F: MicroRNAs inronyómalalties: nous biomarcadors prometedors per al diagnòstic i el seguiment. Nephrol Dial Transplant 29: 755-763, 2014.
6. Felekkis K, Touvana E, Stefanou Ch i Deltas C: MicroRNAs: una classe recentment descrita de molècules codificades que tenen un paper en la salut i la malaltia. Hippokratia 14: 236-240, 2010.
7. Mashayekhi S, Saeidi Saedi H, Salehi Z, Soltanipour S i Mirzajani E: efectes dels polimorfismes miR-27a, miR-196a2 i miR-146a sobre el risc de càncer de mama. Br J Biomed Sci 75: 76-81, 2018.

8. Toraih EA, Hussein MH, Al Ageeli E, Riad E, Abdallah NB, Helal GM i Fawzy MS: Estructura i impacte funcional de la variant de la regió de llavors a la família de gens MIR-499 en l'asma bronquial. Respir Res 18: 169, 2017.

9. Fawzy MS, Toraih EA, Hamed EO, Hussein MH i Ismail HM: Associació d'expressió MIR-499a i variant de regió de llavors (rs3746444) amb malaltia cardiovascular en pacients egipcis. Acta Cardiol 73: 131-140, 2018.

10. Wang WJ, Cai GY i Chen XM: senescència cel·lular, fenotip secretor associat a la senescència i crònicaronyómalaltia. Oncotarget 8: 64520-64533, 2017.
11. Sluijter JP, van Mil A, van Vliet P, Metz CH, Liu J, Doevendans PA i Goumans MJ: MicroRNA-1 i -499 regulen la diferenciació i la proliferació en cèl·lules progenitores de cardiomiòcits derivats d'humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 859-868, 2010.
12. Ling TY, Wang XL, Chai Q, Lau TW, Koestler CM, Park SJ, Daly RC, Greason KL, Jen J, Wu LQ, et al: Regulació del canal SK3 pel paper potencial del microRNA-499 en la fibril·lació auricular . Ritme cardíac 10: 1001-1009, 2013.
13. Xu Z, Han Y, Liu J, Jiang F, Hu H, Wang Y, Liu Q, Gong Y i Li X: MiR-135b-5p i MiR-499a-3p promouen la proliferació cel·lular i la migració en l'aterosclerosi directament dirigida a MEF2C. Ciència Rep 5: 12276, 2015.
14. Gene Ontology Consortium: El recurs Gene Ontology: Enriching a GOld mine. Àcids nucleics Res 49: D325-D334, 2021.
15. Wang L, Zhang N, Pan HP, Wang Z i Cao ZY: MiR-499-5p contribueix a la resistència a la insulina hepàtica suprimint PTEN. Cell Physiol Biochem 36: 2357-2365, 2015.
16. Toraih EA, Ismail NM, Toraih AA, Hussein MH i Fawzy MS: La variant precursora de miR-499a però no de miR-196a2 s'associa amb la susceptibilitat a l'artritis reumatoide en una població egípcia. Mol Diagn Ther 20: 279-295, 2016.
17. Toraih EA, Fawz MS, Elgazzaz MG, Hussein MH, Shehata RH i Daoud HG: anàlisis de genotips combinats de variants precursores de miRNA196a2 i 499a amb susceptibilitat al càncer hepàtic i renal un estudi preliminar. Asian Pac J Cancer 17 anterior: 3369-3375, 2016.

18. Fawzy MS, Abu AlSel BT, Al Ageeli E, Al-Qahtani SA, Abdel-Daim MM i Toraih EA: perfils d'expressió llargs no codificants d'ARN MALAT1 i microRNA-499a en pacients diabètics amb ESRD sotmesos a diàlisi: un creuament preliminar anàlisi seccional. Arch Physiol Biochem 126: 172-182, 2020.

19. Ghani AA, Al Waheeb S, Al Sahow A i Hussain N: biòpsia renal en pacients amb diabetis mellitus tipus 2: indicacions i naturalesa de les lesions. Ann Saudi Med 29: 450-453, 2009.

20. Nah EH, Cho S, Kim S i Cho HI: Comparació de la proporció d'albúmina-creatinina (ACR) d'orina entre la prova de tira ACR i la prova quantitativa en prediabetis i diabetis. Ann Lab Med 37: 28-33, 2017.
21. Fawzy MS i Beladi FIA: Associació d'expressió circulant de vitamina D, VDBP i receptor de vitamina D amb la gravetat de la nefropatia diabètica en un grup de pacients amb diabetis mellitus tipus 2 saudita. Clin Lab 64: 1623-1633, 2018.
22. Livak KJ i Schmittgen TD: anàlisi de dades d'expressió gènica relativa mitjançant PCR quantitativa en temps real i el mètode 2(-Delta Delta C(T)). Mètodes 25: 402-408, 2001.
23. Shastry BS: SNPs: Impacte en la funció dels gens i el fenotip. Mètodes Mol Biol 578: 3-22, 2009.
24. Hoffman AE, Zheng T, Yi C, Leader D, Weidhaas J, Slack F, Zhang Y, Paranjape T i Zhu Y: MicroRNA miR-196a-2 i càncer de mama: un estudi d'associació genètica i epigenètica i anàlisi funcional. Càncer Res 69: 5970-5977, 2009.
25. Misra MK, Pandey SK, Kapoor R, Sharma RK i Agrawal S: variants genètiques de gens relacionats amb MicroRNA en la susceptibilitat i el pronòstic de l'etapa finalrenalmalaltiai el resultat de l'al·lograft renal entre els indis del nord. Pharmacogenet Genomics 24: 442-450, 2014.
26. Kato M, Yuan H, Xu ZG, Lanting L, Li SL, Wang M, Hu MC, Reddy MA i Natarajan R: Rol of the Akt/FoxO3a Pathway TGF-beta1-mediated cell mesangial disfunction: Un nou mecanisme relacionat al diabèticronyómalaltia. J Am Soc Nephrol 17: 3325-3335, 2006.
27. Qin G, Zhou Y, Guo F, Ren L, Wu L, Zhang Y, Ma X i Wang Q: La sobreexpressió de FoxO1 millora la disfunció de les cèl·lules mesangials en rates diabètics mascles. Mol Endocrinol 29: 1080-1091, 2015.
28. Chang AS, Hathaway CK, Smithies O i Kakoki M: factor de creixement transformador-1 i nefropatia diabètica. Am J Physiol Renal Physiol 310: F689-F696, 2016.
29. Akhtar S, Yousif MH, Dhaunsi GS, Sarkhouh F, Chandrasekhar B, Attur S i Benter IF: L'activació d'ErbB2 i la senyalització aigües avall mitjançant Rho quinases i ERK1/2 contribueix a la disfunció vascular induïda per la diabetis. PLoS One 8: e67813, 2013.

30. Omote K, Gohda T, Murakoshi M, Sasaki Y, Kazuno S, Fujimura T, Ishizaka M, Sonoda Y i Tomino Y: paper de la via del TNF en la progressió de la nefropatia diabètica en ratolins KK-A (y). Am J Physiol Renal Physiol 306: F1335-F1347, 2014.

31. Al-Lamki RS i Mayadas TN: receptors de TNF: vies de senyalització i contribució a la disfunció renal.RonyóInt 87: 281-296, 2015.
32. Gödel M, Hartleben B, Herbach N, Liu S, Zschiedrich S, Lu S, Debreczeni-Mór A, Lindenmeyer MT, Rastaldi MP, Hartleben G, et al: Rol of mTOR in podocyte function and diabetic nefropathy in humans and ratolins . J Clin Invest 121: 2197-2209, 2011.

33. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, Iglesias-De La Cruz MC, Hong SW, Isono M, Chen S, McGowan TA i Sharma K: prevenció a llarg termini de la insuficiència renal, l'excés d'expressió gènica de la matriu i la matriu mesangial glomerular expansió mitjançant el tractament amb anticossos monoclonals del factor de creixement anti-transformant-beta en ratolins diabètics db/db. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015-8020, 2000.

34. Mori H, Inoki K, Masutani K, Wakabayashi Y, Komai K, Nakagawa R, Guan KL i Yoshimura A: La via mTOR està molt activada en la nefropatia diabètica i la rapamicina té un fort potencial terapèutic. Biochem Biophys Res Commun 384: 471-475, 2009.
35. Ciccacci C, Latini A, Greco C, Politi C, D'Amato C, Lauro D, Novelli G, Borgiani P i Spallone V: Associació entre un polimorfisme MIR499A i la neuropatia diabètica en la diabetis tipus 2. J Complicacions de la diabetis 32: 11-17, 2018.
36. Forbes JM i Thorburn DR: Disfunció mitocondrial en diabetisronyómalaltia. Nat Rev Nephrol 14: 291-312, 2018.
37. Flemming NB, Gallo LA i Forbes JM: disfunció mitocondrial i senyalització en diabèticsronyómalaltia: estrès oxidatiu i més enllà. Semin Nephrol 38: 101-110, 2018.