Receptors d'adenosina microglials: del precondicionament a la modulació de l'equilibri M1/M2 a les cèl·lules activades Part 3

És ben sabut que el desenvolupament del sistema nerviós requereix la mort programada d'un nombre significatiu de neurones [137]. Menys conegut és que la mort neuronal és un procés fisiològic permanent.

El sistema nerviós és una part important del cos humà. S'encarrega de controlar diverses activitats fisiològiques i psicològiques del cos humà, una de les quals és la memòria. La memòria humana és molt important, afecta la nostra vida i la nostra feina. També es valora cada cop més la relació entre el sistema nerviós i la memòria.

El paper del sistema nerviós en la memòria es reflecteix principalment en dos aspectes:

En primer lloc, les neurones formen xarxes neuronals complexes connectant i transmetent informació contínuament. Aquestes xarxes tenen un paper important en la formació, emmagatzematge i recuperació de records. La memòria és una forma de xarxa neuronal. Quan aprenem nous coneixements o experimentem coses noves, les connexions i la transmissió del senyal entre neurones canviaran. Aquest canvi permet que la informació es pugui emmagatzemar i recuperar millor en qualsevol moment. sortir. Per tant, la salut de les xarxes neuronals és fonamental per garantir que la nostra memòria pugui continuar funcionant.

En segon lloc, el sistema nerviós també afecta la nostra memòria mitjançant l'acció dels neurotransmissors. Hi ha molts tipus de neurotransmissors al cos humà, com l'acetilcolina, la dopamina, etc., i el seu alliberament i acció afectarà directament la nostra memòria. Per exemple, l'acetilcolina és un neurotransmissor important que afecta la memòria. El seu alliberament farà que les connexions entre neurones siguin més properes, augmentant així la capacitat d'emmagatzematge i recuperació de la informació de la memòria.

A més, alguns estudis han demostrat que un sistema nerviós sa també pot prevenir la malaltia d'Alzheimer. La malaltia d'Alzheimer és causada principalment per la mort de les neurones del cervell i la ruptura de les connexions entre neurones. La salut del sistema nerviós pot frenar aquest procés i protegir la memòria de la gent gran.

En definitiva, la relació entre el sistema nerviós i la memòria és molt estreta. Les connexions entre les neurones i l'acció dels neurotransmissors són factors clau per construir xarxes de memòria i afectar la memòria. Per tant, hem de parar atenció a protegir la salut del sistema nerviós, participar en més exercicis i mantenir uns bons hàbits de vida per mantenir la nostra bona memòria i la qualitat de vida en general. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com augmentar els nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per augmentar la memòria

De fet, els individus amb convulsions epilèptiques perden neurones a cada episodi [138,139]. Però, també, els individus sans aparentment perden neurones en envellir. Afortunadament, la pèrdua de neurones per se no condueix a la malaltia, ja sigui per la redundància en els circuits neuronals o perquè la mort neuronal no es centra en una regió específica.

També s'observa redundància en els circuits de control motor dels ganglis basals ja que s'estima que els símptomes clínics en pacients parkinsonians apareixen quan el nombre de cèl·lules nigrals perdudes és del 70%.

L'edat és el principal factor de risc en les malalties neurodegeneratives del SNC més prevalents, el Parkinson i l'Alzheimer. En conseqüència, la pèrdua progressiva de neurones al SNC de l'ésser humà vell no condueix a malalties en l'envelliment fisiològic, sinó que pot conduir a malalties neurodegeneratives per a les quals no existeix cap cura. Hi ha poques teràpies no òptimes per combatre l'Alzheimer o les malalties de Huntington.

En el cas del parkinsonisme, el treball i la saviesa d'Hornykiewicz i els seus col·legues van permetre detectar una pèrdua de dopamina en determinades àrees cerebrals dels pacients. Van notar la mala penetració cerebral de la dopamina i van suggerir un tractament amb el precursor del neurotransmissor, la levodopa (L-DOPA). La L-DOPA pot travessar la barrera hematoencefàlica i es processa fàcilment en dopamina al SNC [140–144].

La L-DOPA encara s'utilitza avui dia per tractar els símptomes de la MP, però, malauradament, no retarda la progressió de la malaltia. La qüestió és, per tant, com permetre la neuroprotecció en malalties neurodegeneratives i, eventualment, en individus sans de llarga vida.

Aquí parlarem de com la microglia pot tenir un paper neuroprotector tant en l'envelliment fisiològic com patològic. Les dificultats per demostrar l'eficàcia de les intervencions de neuroprotecció en humans (vegeu [75]) és un tema candent la discussió del qual està fora de l'abast del present document.6. Precondicionament isquèmic després de la isquèmia cerebral

El precondicionament és un mecanisme pel qual l'exposició a un insult prepara tot el sistema per respondre millor a un segon insult similar. Segons el que sabem, es va descobrir per primera vegada al sistema cardiovascular.

Després de la supervivència d'un infart de cor, el sistema cardiovascular és més adequat per respondre a un segon. Aquest precondicionament és mecànicament complex, però els receptors d'adenosina (AR) són actors clau. Això és probablement perquè, en la privació de glucosa i/o oxigen, l'ATP es converteix fàcilment en adenosina, la concentració de la qual augmenta a la sang i a qualsevol entorn extracel·lular (local).

Els primers resultats que vinculen AR amb el precondicionament al cor isquèmic (conill) van aparèixer als anys noranta [145]. El tipus A1 es va presentar com el receptor més important en el precondicionament [146], però probablement es va deure a que durant dècades es va negligir el paper rellevant d'altres tipus AR en la funció cardíaca.

En un model d'isquèmia-reperfusió, el 2010 es va informar de l'acció sinèrgica dels agonistes A1R i A2AR sobre la cardioprotecció [147]. El precondicionament isquèmic del sistema cardiovascular va impulsar els científics a centrar-se en l'aparició d'un mecanisme similar al cervell isquèmic. La protecció de la mort de les cèl·lules de l'hipocamp que ofereix la isquèmia subletal es troba entre les troballes anteriors d'aquest número [148].

Poc després, es va informar que els AR estaven implicats en els mecanismes de precondicionament [149–152]. La pregunta rellevant per al present article és si els AR microglials tenen un paper en el precondicionament. En primer lloc, aviat es va saber que tant la microglia com l'astròglia tenen un paper important en el precondicionament isquèmic [153,154]. Malgrat el paper rellevant de la AR inmodulant la funció microglial, els estudis que tenen com a objectiu respondre a la qüestió de la implicació de l'AR microglial en el precondicionament després de la hipòxia cerebral són escassos [131,155].

O els microglialAR no són importants per al precondicionament isquèmic del cervell o el treball relacionat amb el cervell isquèmic s'ha centrat en les neurones, ja que el focus al cor isquèmic es va posar en els cardiomiòcits.

En la lesió per isquèmia-reperfusió cerebral, s'ha demostrat el paper neuroprotector de dirigir els AR, encara que l'activació del receptor A1R és neuroprotectora, els fàrmacs que activen aquests receptors tenen efectes secundaris cardiovasculars; per tant, l'alternativa consisteix a bloquejar l'efecte induït per A2AR mitjançant l'ús d'antagonistes que, en general, són molt segurs [156]. A més, l'expressió d'ARs es pot modificar després d'un insult isquèmic [105,157-162].

En resum, les AR són probablement rellevants per a la funcionalitat i el destí de la microglia que s'activen en la isquèmia [97,163–167]. Abbracchio i Cattabeni, ja el 1999, van suggerir que els antagonistes de l'A2AR podrien ser útils en la neuroprotecció tant reduint l'alliberament neuronal de glutamat, un neurotransmissor excitador, com regulant l'activació de les cèl·lules microglials [105].

7. La microglia en l'envelliment i les malalties neurodegeneratives, amiga o enemic?

La microglia és fonamental en els esdeveniments que causen la mort neuronal durant el desenvolupament del sistema nerviós i, també, en la neteja després d'aquesta mort neuronal. Seria ingenu pensar que, en absència de cap esdeveniment que tingui com a resultat símptomes clínics, és a dir, en un cervell fisiològic/sà de tota la vida, la microglia romangui estàtica.

Tot i que les dades són escasses, la mort neuronal es produeix al llarg de la vida de l'individu, encara que a un ritme molt més lent que durant el desenvolupament del sistema nerviós. Una revisió seminal l'any 2007 [168] destaca que la conversa creuada entre la microglia i les neurones en les etapes de desenvolupament inclou, entre altres, la mort de cèl·lules de Purkinje per l'explosió respiratòria induïda per la microglia, l'alliberament per part de la microglia de factors que condueixen a la neuronalapoptosi i la sinaptogènesi i la sinaptogènesi induïda per la microglia. propietats. El paper de la microglia en el manteniment de l'homeòstasi del SNC en un cervell sa és menys conegut.

En paraules de Graeber, es refereix a la microglia com: "analògicament als electricistes, són capaços d'eliminar els terminals defunctaxons, ajudant així les connexions neuronals a mantenir-se intactes" [169].

A part del paper que elimina les cèl·lules que estan destinades a morir al llarg del desenvolupament, la hipòtesi és que, en les etapes adultes, la microglia ajuda a eliminar les cèl·lules que estan destinades a morir, per exemple, les que no estan molt actives i moren, per reforçar les connexions sinàptiques dels supervivents. cèl·lules i fermen aquells circuits neuronals que semblen més necessaris.

L'avaluació de la mort neuronal sol estar dirigida a detectar una patologia subjacent.

Al nostre parer, això s'hauria de qüestionar, ja que no es pot descartar la mort neuronal en un cervell sa. És temptador especular que l'envelliment fisiològic es correlaciona amb la pèrdua neuronal, però reforça les connexions sinàptiques que l'individu més necessita en la seva vida diària. Fa uns anys es va assenyalar que les neurones poden morir de diverses maneres: "apoptosi intrínseca i extrínseca, necrosi, necroptosi, parthanatos, ferroptosi, apoptosi, mort cel·lular autofàgica, autos, autòlisi, proptosi, piroptosi, apoptosi i transició mitocondrial" [115]. ].

Alguns d'ells poden estar operant al cervell d'una persona d'edat sana, és a dir, no només en pacients que pateixen malalties neurodegeneratives o en pacients que pateixen un ictus. Malgrat les dificultats per avaluar la interacció entre neuronaldea i neurona-micròglia al cervell adult, es requereix treball futur per confirmar les interaccions bidireccionals i desxifrar els mecanismes subjacents.

8. Esbiaixant l'equilibri M1/M2 cap al fenotip M2 neuroprotector

L'estat real de la microglia al cervell envellit no està del tot dilucidat. No obstant això, va suggerir que la microglia senescent pot contribuir a malalties neurològiques relacionades amb l'edat. La reducció de la fagocitosi en la micròglia senescent probablement impedeix l'eliminació adequada dels residus i la predisposició a activar-se a través de la via M1, mentre que la dificultat de desenvolupar un fenotip M2 pot impedir la funció fisiològica de protegir les neurones de la mort [170–172]. En qualsevol cas, evitar la senescència a la microglia apareix com una bona estratègia per disminuir el risc de malalties neurodegeneratives.

En altres paraules, la reducció de la senescència de la microglia pot ser la base de l'envelliment fisiològic. Cal tenir en compte que una part de les cèl·lules microglials s'activen durant l'envelliment fisiològic. Utilitzant un marcador de microglia activada, (R)-[11C]PK11195, les exploracions cerebrals amb tomografia per emissió de positrons (PET) de subjectes sans d'entre 19 i 79 anys van mostrar una activació augmentada amb l'envelliment. Els autors conclouen que "la microglia activada apareix en diverses àrees corticals i subcorticals". durant l'envelliment saludable, cosa que suggereix una pèrdua neuronal generalitzada" [173].

Treballant sobre l'expressió i la funció dels receptors cannabinoides a la microglia en repòs i activada, vam trobar que l'expressió dels receptors cannabinoides CB1 i CB2 a la microglia (en repòs) d'un model de rosegadors transgènics d'AD era similar a l'observada després de l'activació de la microglia de ratolins de tipus salvatge. Com que els dèficits de cognició en els models animals d'AD només són evidents amb l'envelliment, era temptador especular que un cert grau d'activació crònica era neuroprotector. Se suposa que aquesta activació està constituïda per cèl·lules inclinades al fenotip M2 [174].

La funció GPCR es modula per la interacció amb altres membres de la superfamília. Hem trobat resultats interessants amb els receptors cannabinoides. Hi ha dos tipus de receptors cannabinoides, CB1 i CB2, i tots dos són capaços d'interaccionar amb AR. A la microglia, l'A2AR pot interactuar directament amb el CB2R i l'estructura del complex resultant és tal que el bloqueig de l'A2AR per un antagonista selectiu augmenta la senyalització a través de CB2R [54].

Els antagonistes A2AR apareixen, una vegada més, com a beneficiosos; en aquest cas, augmentant l'acció d'un receptor que, expressat en cèl·lules glials, es considera neuroprotector [175–177]. Els receptors cannabinoides ara es consideren objectius terapèutics prometedors per combatre les malalties neurodegeneratives [178–180]. A [57] es proporciona una revisió del paper dels esdeveniments neurodegeneratius d'heteromersina que contenen A2AR i de l'activació de la microglia. L'A2AR regula diverses funcions derivades de l'activació de la microglia.

En primer lloc, l'activació d'A2AR modula la motilitat microglial [181]. A més, en cultius glials mixts (astròcits/micròglia) hem trobat que l'activació de l'A2AR dóna com a resultat la potenciació de l'alliberament d'òxid nítric per la microglia activada. L'efecte depenia de la presència d'astroglia, tot i que tant l'expressió A2AR com la immunoreactivitat de NO sintasa-II només es van observar a la microglia.

Aquestes accions, que no es van detectar en cocultius obtinguts d'animals A2AR KO, suggereixen que la neuroprotecció proporcionada pel bloqueig d'A2AR prové, almenys en part, d'efectes mediats per receptors expressats en la microglia activada [129]. diafonia quan els receptors A2A i CB2 s'expressen com a heteròmers [54,182].

Mitjançant les interaccions interprotòmers dins de l'heteròmer, l'activació d'A2AR bloqueja parcialment la senyalització mediada per CB2R, que en la microglia condueix a la producció de factors neuroprotectors. Per tant, bloquejar A2AR reduiria l'expressió dels mediadors proinflamatoris (mitjançant l'A2AR) i alliberaria el fre per a l'activació de CB2R, donant lloc a la producció de molècules neuroprotectores (figura 2B). Els estudis a l'hipocamp també van identificar que l'A2AR modulava el reclutament i l'activació de la microglia [102]. En experiments realitzats en una línia cel·lular microglial, els antagonistes A2AR disminueixen la proliferació de la microglia activada i l'alliberament per part d'aquestes cèl·lules del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) [182].

A [183] ​​es troba una revisió del potencial d'orientar l'A2AR microglial per combatre les malalties neurodegeneratives. Altres tipus d'AR poden participar en l'ajust de l'activació de la microglia relacionada amb malalties neurodegeneratives, però semblen de menys rellevància que l'A2AR. Mentre que l'A3R s'expressa a les cèl·lules microglials [184], un article recent mostra l'acció dels antagonistes d'A2AR i dels agonistes d'A1R sobre la producció de citocines proinflamatòries [185].

El que ara és necessari és abordar l'expressió dels tipus AR en repòs i en la microglia M1 i M2 activada i abordar els mecanismes de desviació del fenotip M2 dirigit als heteròmers que contenen AR i AR.

Contribucions de l'autor: RF i GN van dissenyar el document. IR-R., AL i RR-S. bases de dades escanejades per seleccionar treballs ad hoc i agrupar-los segons el títol de les diferents seccions. RF va escriure les seccions 1 a 5 i GN 6 a 8. Tots els autors van editar el manuscrit i van aprovar la versió final. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: aquest treball va comptar amb el suport parcial de la beca MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 i SAF2017-84117-R del Ministeri de Ciència, Universidades e Investigació i l'Agencia espanyola. Estatal de Investigación" (inclou fons FEDER de la UE). El grup de recerca de la Universitat de Barcelona està considerat d'excel·lència (grup consolidat #2017 SGR 1497) per la Generalitat de Catalunya, que no ofereix cap finançament específic per a reactius ni pagament de serveis ni quotes d'accés obert).

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: les dades de la taula 1 es poden recuperar directament a https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (consultat el 12 d'abril de 2021).

Conflictes d'interessos: els autors declaren que no hi ha conflictes d'interessos. Els finançadors no van tenir cap paper en el disseny de l'estudi; en la recollida, anàlisi o interpretació de dades; en la redacció del manuscrit, o en la decisió de publicar els resultats.

Referències

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia com a objectiu cel·lular per a la neuroprotecció i el tractament dels trastorns neuropsiquiàtrics. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Neuroinflamació en trastorns neurodegeneratius: els papers de la microglia i els astròcits. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [Ref creuat]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Activació de cèl·lules microglials en l'envelliment i la malaltia d'Alzheimer: enllaç parcial amb l'embolic neurofibril·lar a l'hipocamp. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Estirè, SD; Civin, WH Expressió d'antígens associats al sistema immunitari per part de cèl·lules del sistema nerviós central humà: relació amb la patologia de la malaltia d'Alzheimer. Neurobiol. Envelliment 1988, 9, 339–349. [Ref creuat]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Activació de la microglia en el cervell dels humans amb malalties del cor i conills hipercolesterolèmics.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodríguez, ML Rol de la microglia en la inflamació del SNC. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglia, estrès d'estil de vida i neurodegeneració. Immunity 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, Estats Units; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. La reacció microglial a l'hipocamp de la rata després de la isquèmia global: microscòpia immunoelectrònica. Acta neuropathol. 1992, 84, 588–595. [Ref creuat]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia in neurodegeneration. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD La cèl·lula microglial. Un repàs històric. J. Neurol. Ciència. 1995, 134, 57–68. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com