TMA associada a l'embaràs en pacient de 13-anys tractada amb èxit amb eculizumab: informe de cas
Jul 04, 2024
Curs d'hospitalització pediàtrica
A l'arribada, el pacient tenia hipertensió i insuficiència respiratòria que requeria BiPAP. A causa de la sobrecàrrega de líquids, es va iniciar en aquapheresis perultrafiltració contínua. Es van eliminar set litres de volum en les següents 48 hores (figura suplementària 1), amb una millora en ella.pressió arterial. Un cop estabilitzada, es va sotmetre a unabiòpsia de ronyóel dia 10 del postpart, que va revelarmicroangiopatia trombòtica(TMA), vegeu la figura 1. La histologia va mostrar trombi i hemorràgia arteriolar als glomèruls, alguns amb necrosi completa, i petites artèries.necrosi fibrinoidei inflor endotelial, sense cap lesió observada a latúbuls renalso interstici. Un estudi addicional va demostrar l'activitat ADAMTS13 normal (67%) i l'avaluació normal del complement, inclòs sC5B9 (237ng/mL; normal).<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due toabsència de diarrea.
NOVES HERBES PERMALALTIA RENOL CRÒNICA
Els enzims hepàtics eren tranquil·litzadors, amb ALT normal a 14 unitats/L. La pacient va començar el bloqueig del complement amb eculizumab immediatament després dels resultats de la biòpsia (dia 11 postpart) després de rebre la immunització contra el meningocòc (vegeu la figura 2 suplementària). Es va iniciar la profilaxi amb penicil·lina i es va continuar durant la durada del tractament amb eculizumab.
A causa de la millora de l'estat del volum, l'estat respiratori i els paràmetres hematològics, es va passar ràpidament de la teràpia de substitució renal contínua a l'iHD (vegeu la figura 1 suplementària). Poc després de l'inici de l'eculizumab, la seva hemòlisi va millorar (vegeu la figura 2). El seu pes sec estimat finalment es va establir en 62,5 kg (vegeu
Fig. 1 A H&E, augment de 400x. Hi ha tres glomèruls presents, amb un glomèrul (fletxa) que mostra una lesió necròtica completa i altres que mostren trombi i hemorràgia arteriolar. B H&E, augment de 400x. Les artèries petites mostren necrosi fibrinoide i inflor endotelial. C Tricrom, augment de 400x: el tricrom destaca alguns dels trombos de fibrina en bucles capil·lars glomerulars. La microscòpia electrònica mostra un estrenyiment del lumen capil·lar glomerular amb l'aixecament de l'endoteli gruixut i reactiu lluny de la membrana basal i material amorf entre l'endoteli i la BM.
Fig. 1 suplementària). Va rebre 900 mg d'eculizumab cada 72 hores per quatre dosis. L'eficàcia d'eculizumab es va avaluar mitjançant l'avaluació de laboratori de CH50 (objectiu<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 mcg/ml), sC5b9 (ng/ml), així com marcadors com l'hemòlisi (incloent l'hemoglobina i la LDH, figura 2). A l'alta, es va passar a una dosi de manteniment d'eculizumab de 1200 mg cada setmana. Estava sotmesa a diàlisi 3 dies per setmana i va començar a produir orina.
Seguiment del pacient
Funció renali la producció d'orina va continuar millorant com a pacient ambulatori. Els nivells de CH50 i els nivells d'eculizumab es van mantenir terapèutics (eculizumab 277 mcg/ml, CH50 12U, figura suplementària 2). La freqüència de dosificació d'eculizumab es va poder separar, inicialment cada 2 setmanes, seguida de cada 4 setmanes als 6 mesos després de la presentació de la malaltia, amb estabilitat als laboratoris d'hemòlisi (vegeu la figura 2). A les 6 setmanes després de la presentació, produïa 2 l d'orina al dia i es va suspendre l'hemodiàlisi. La seva Cr sèrica es va estabilitzar a 1,3-1,5 mg/dL (vegeu la figura 3 suplementària) amb una taxa de filtració glomerular estimada (GFR) de 53 ml/min/1,73 m2 i es van suspendre tots els suplements/teràpies per a la malaltia renal crònica. Va romandre només amb teràpia antihipertensiva, inclòs un inhibidor de l'ACE per a la proteinúria persistent (que es va iniciar un cop el pacient va iniciar un anticonceptiu d'acció prolongada). El seu eculizumab es va suspendre als 12 mesos, moment en què els seus marcadors d'hemòlisi (LDH, haptoglobina) eren normals, amb plaquetes estables i hemoglobina (vegeu la figura 2). El panell de proves genètiques complementàries de 10 gens associats amb aHUS (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD) no va mostrar variants d'importància clínica.
Debat i conclusions
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>600 U/L amb Cr> 1, 9 mg/dL s'associa amb la diferenciació del HUS associat a l'embaràs de HELLP en el període postpart [4–7]. La nostra pacient s'ajusta a aquesta descripció, amb inici postpart, LDH i Cr elevats, així com la presentació patològica de fibrina i trombos plaquetaris a la microvasculatura. L'hemòlisi persistent amb insuficiència renal progressiva i hipertensió (que va persistir més enllà de les 72 h postpart), així com l'exclusió de la TTP, també avalen el diagnòstic.
La TMA és poc freqüent entre els pacients que presenten hipertensió maligna causada per malalties diferents del SUH associada a l'embaràs, la qual cosa fa que la hipertensió maligna sigui una causa poc probable de la malaltia del pacient [8].
Els factors de risc de P-HUS inclouen la desregulació del sistema del complement, la preeclampsia, l'hemorràgia postpart, el despreniment de la placenta, la nul·liparitat i la història personal o familiar de SUH atípic [1]. Una gran proporció de pacients amb SUH associat a l'embaràs poden tenir IRA severa que requereixi diàlisi; Les complicacions a llarg termini poden incloure malaltia renal crònica versus insuficiència renal que s'ha de tractar amb teràpia de diàlisi crònica i/o amb un eventual trasplantament de ronyó [1, 2, 5, 6]. Històricament, el tractament del SUH associat a l'embaràs incloïa l'intercanvi de plasma, amb una taxa de resposta al voltant del 50% [5]. En l'era del bloqueig del complement amb medicaments com l'eculizumab, els resultats han millorat molt [9]. No s'han realitzat assaigs clínics controlats; tanmateix, s'estima que prop del 90% dels pacients aconsegueixen una remissió hematològica i renal. Els resultats a llarg termini i la durada del tractament encara no estan clars, i un embaràs repetit requeriria una avaluació multidisciplinària, ja que seria d'alt risc tant per a la mare com per al nadó [5]. Un estudi recent de Rondeau et al [10] va avaluar 44 embarassos en 41 pacients amb un diagnòstic previ de SHUa, dels quals 24 embarassos estaven exposats a eculizumab. Hi va haver quatre pacients que van informar cadascun d'1 esdeveniment de TMA durant l'embaràs, i només 1 va rebre eculizumab abans de l'esdeveniment de TMA. Els pacients posteriors van rebre eculizumab, dos dels quals van donar a llum nadons sans.
Abreviatures TMA: Microangiopatia trombòtica;ERC: Malaltia renal crònica; AKI: lesió renal aguda; PR-AKI: lesió renal aguda relacionada amb l'embaràs; CR: creatinina; HELLP: hemòlisi, enzims hepàtics elevats, plaquetes baixes; iHD: hemodiàlisi intermitent; GFR: taxa de filtració glomerular; HUS: Síndrome Hemolític Urèmic; MICU: Unitat de Medicina Intensiva.
Informació complementària
La versió en línia conté material addicional disponible a https://doi. org/10.1186/s12882-022-02766-a. Fitxa addicional 1: Figura suplementària 1. Pes sobre l'ingrés. Les fletxes verdes representen la iniciació HD, cada punt representa el pes posterior al tractament. La línia vermella representa el temps a l'aquafèresi. La línia porpra representa el temps a CRRT. Després de la transició de CRRT a HD, l'últim tractament HD del pacient està marcat per la fletxa taronja. Fitxa addicional 2: Figura suplementària 2. Els punts blaus representen els nivells d'eculizumab del pacient al llarg del curs de la malaltia. La línia blava discontínua és el nivell objectiu d'eculizumab (99 mcg/ml). Els punts verds representen el nivell de CH50 del pacient al llarg del curs de la malaltia, amb una línia verda discontínua que representa l'objectiu de la supressió de CH50 (12 U). Els punts vermells/blaus representen els nivells de sC5b9 del pacient al llarg del curs, amb la línia vermella discontínua que representa el nivell de l'objectiu (244 ng/mL). La fletxa negra representa la primera i l'última dosi d'eculizumab. Fitxa addicional 3: Figura suplementària 3. Creatinina sèrica durant el curs clínic. La fletxa verda representa l'inici de la HD i el tractament final. Agraïments Els autors volen agrair a Katherine VandenHeuval, MD, la seva ajuda amb les imatges de la biòpsia renal. Contribucions dels autors EC, DC, VT i EE van contribuir a la concepció i disseny de l'estudi. La preparació del material, la recollida de dades i l'anàlisi van ser realitzades per EC. El primer esborrany del manuscrit va ser escrit per EC i DC, VT i EE van comentar versions anteriors del manuscrit. EC, DC, VT i EE van llegir i aprovar el manuscrit final El finançament no és aplicable. Disponibilitat de dades i materials No aplicable.
