Repensant el bloqueig del punt de control immune: "Més enllà de la cèl·lula T"

RESUM

L'èxit clínic dels inhibidors del punt de control immunitari ha posat de manifest el paper central del sistema immunitari en el control del càncer. Els inhibidors del punt de control immunitari poden revitalitzar la immunitat contra el càncer i ara són l'estàndard de cura per a diverses malalties malignes. Tanmateix, la investigació sobre el bloqueig del punt de control immune s'ha emmarcat en gran mesura amb el dogma central que les teràpies del punt de control es dirigeixen intrínsecament a la cèl·lula T, provocant el potencial tumoricida del sistema immunitari adaptatiu. Tot i que, sens dubte, les cèl·lules T continuen sent una peça crítica de la història, les proves creixents, revisades aquí, indiquen que gran part de l'eficàcia de les teràpies de control es pot atribuir al sistema immunitari innat. Les investigacions emergents suggereixen que els anticossos de punt de control dirigits a les cèl·lules T, com ara la proteïna de mort cel·lular antiprogramada-1 (PD{-1) o el lligand de mort programada-1 (PD-L1) poden afectar la immunitat innata per tots dos. vies directes i indirectes, que en última instància poden donar forma a l'eficàcia clínica. Tanmateix, els mecanismes i els impactes d'aquestes activitats encara no s'han dilucidat completament, i les teràpies de control tenen efectes potencialment beneficiosos i perjudicials sobre la immunitat antitumoral innata. Una investigació addicional sobre el paper dels subconjunts innats durant el bloqueig dels punts de control pot ser fonamental per desenvolupar teràpies combinades per ajudar a superar la resistència dels punts de control. El potencial de les teràpies de control per amplificar la immunitat antitumoral innata representa un nou camp prometedor que es pot traduir en immunoteràpies innovadores per als pacients que lluiten malignes refractàries.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

INTRODUCCIÓ

La investigació sobre el càncer es va transformar amb el descobriment que la disfunció de les cèl·lules T específica del tumor era reversible amb el bloqueig del punt de control immune.1 Anticossos antagonistes dirigits a la proteïna 4 associada a limfòcits T citotòxics (CTLA-4) i la proteïna de mort cel·lular programada{{7 }} (PD-1) ​​o lligand de mort programat-1 (PD-L1) estimulen la immunitat antitumoral i ara són teràpies aprovades en molts tipus de càncer, inclòs el melanoma metastàtic i el càncer de pulmó de cèl·lules no petites. 2 Aquests èxits clínics posen de manifest l'immens potencial de la immunoteràpia dirigida a cèl·lules T en càncer; tanmateix, tot just comencem a entendre l'activitat molecular completa d'aquests agents. Els èxits notables d'aquestes teràpies a la clínica han elevat la cèl·lula T per sobre de tots els altres llinatges immunitaris en l'àmbit de la immunitat antitumoral. Per tant, l'abast de la investigació sobre el bloqueig del punt de control immunitari pot haver estat limitat pel "centrisme de les cèl·lules T". L'evidència creixent, revisada a continuació, posa de manifest l'apreciació emergent que les cèl·lules immunitàries innates medien aspectes clau de la biologia de la teràpia de control. Malgrat els nombrosos èxits clínics, molts pacients no responen a les teràpies de control, i alguns tipus de càncer són gairebé totalment resistents. Una millor comprensió dels mecanismes pels quals funcionen els inhibidors actuals dels punts de control permetrà als metges ampliar els beneficis d'aquests tractaments a un major nombre de pacients.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Mantenir les cèl·lules T sota control

La PD-1 i els seus lligands són fonamentals per regular la inflamació i la tolerància perifèrica. Els ratolins PD-1- nuls desenvolupen espontàniament una síndrome semblant al lupus a causa en part de la proliferació incontrolada de cèl·lules T autoreactives.3 PD-1 restringeix l'activitat de les cèl·lules T quan s'empren els seus lligands, PD-L1 i PD- L2.4 L'expressió de PD-L1 és inducible en diversos tipus de cèl·lules, incloses les cèl·lules immunitàries adaptatives i innates, les cèl·lules mesenquimals i les cèl·lules canceroses.4 En canvi, l'expressió de PD-L2 es limita a les cèl·lules presentadores d'antigen (APC) i un subconjunt més petit de tipus de cèl·lules tumorals.4 La senyalització PD-1/PD-L1 modula profundament la secreció de citocines de les cèl·lules T, esmorteeix la senyalització del receptor de cèl·lules T (TCR) i escurça el compromís de la sinapsi entre les cèl·lules T i les APC, donant lloc a un deteriorament antitumoral. immunitat.5 El bloqueig PD-1/PD-L1 reverteix parcialment aquests efectes negatius, augmentant la proliferació de cèl·lules T, la infiltració tumoral i la citotoxicitat.4

El CTLA-4 és un altre receptor coinhibidor de cèl·lules T crucial, que està regulat a l'alça en les cèl·lules T activades i expressat de manera nativa per les cèl·lules T reguladores (Tregs).6 En les cèl·lules T en repòs, el CTLA-4 s'emmagatzema dins dels endosomes citosòlics. 6 Després de la implicació del TCR i la senyalització coestimuladora mitjançant CD28, les molècules de CTLA-4 es traslladen a la superfície cel·lular, on superen el CD28 pels seus lligands, B7.1 i B7.2, expressats en APC, restringint la proliferació i l'activació de cèl·lules T. .6 CTLA-4 té un paper immunosupressor no redundant; Els ratolins amb deficiència de CTLA-4- moren a l'1 mes d'edat com a conseqüència d'un trastorn limfoproliferatiu letal.7 En diversos models, el bloqueig de CTLA-4 provoca el rebuig del tumor mediat per cèl·lules T.1 Aquestes troballes van estimular els assaigs clínics que va demostrar l'eficàcia de l'anti-CTLA-4 en diversos càncers com a agent únic o en combinació amb anti-PD-1.

Figura 1 Regulació directa i indirecta dels subconjunts immunitaris innats mitjançant el bloqueig de PD-1. La regulació de les cèl·lules immunitàries innates mitjançant el bloqueig de la PD-1 es divideix en vies directes (esquerra) i indirectes (dreta). En la via directa, el bloqueig de PD-1 remodela els fenotips i les funcions dels subconjunts immunitaris innats, com ara TAM, DC, MDSC, cèl·lules NK i ILC2, que expressen PD-1 (esquerra). A la via indirecta, les cèl·lules T activades per l'anti-PD-1 segreguen IFN-y, que al seu torn polaritza fenotípicament les cèl·lules mieloides dins del TME (dreta). Les fletxes en negreta indiquen interaccions. DC, cèl·lules dendrítiques; IFN-y, interferó-gamma; ILC, cèl·lules limfoides innates; MDSC, cèl·lules supressores derivades de mieloides: NK, cèl·lules assassines naturals; PD-1, proteïna 1 de mort cel·lular programada; TAM, macròfags associats a tumors; TEM, microambient tumoral.

L'impacte dels inhibidors del punt de control sobre les cèl·lules immunitàries innates

Durant les dues últimes dècades, la investigació sobre inhibidors de punts de control s'ha centrat en la cèl·lula T com a principal diana terapèutica; tanmateix, estudis recents han posat de manifest els efectes significatius dels inhibidors del punt de control sobre les cèl·lules immunitàries innates. El bloqueig dels punts de control té un impacte directe i indirecte en els llinatges immunitaris innats (figura 1). En la via indirecta, anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 revigoreix la immunitat de les cèl·lules T, que, al seu torn, configura o polaritza fenotípicament les respostes de les cèl·lules immunitàries innates dins del microambient tumoral (TME). ). En la via directa, les cèl·lules immunitàries innates són objectius directes del bloqueig del punt de control immunitari perquè els subtipus de cèl·lules mieloides i limfòcits innats expressen PD-1 i/o PD-L1. Aquesta interacció molt matisada dels tipus de cèl·lules després de la teràpia de punt de control testimonia la importància d'investigar com la biologia dels punts de control afecta les poblacions immunes innates.

Macròfags associats a tumors i altres cèl·lules mieloides al bloqueig del punt de control PD-1/PD-L1

Regulació indirecta

La funció dels macròfags està orquestrada per cèl·lules T activades.8 Les citocines associades a cèl·lules T com l'interferó gamma (IFN-) estimulen els macròfags per augmentar l'expressió de les molècules del complex d'histocompatibilitat principal (MHC), els receptors coestimuladors i la polarització de Th1- citocina IL-12.9 En conseqüència, les cèl·lules T activades pel bloqueig del punt de control alteren dràsticament els fenotips dels macròfags associats al tumor (TAM) i dels monòcits. Gubin i els seus col·legues van utilitzar la seqüenciació d'ARN unicel·lular (scRNA-seq) i la citometria massiva per avaluar els canvis transcripcionals i funcionals a les cèl·lules mieloides infiltrades en tumors després del tractament amb bloqueig anti-PD-1.10 PD-1 va donar lloc a una reducció dels TAM de CD206+ i un augment dels TAM d'òxid nítric sintasa+ (iNOS+) inducibles.10 Aquest clúster de TAM INOS+ es va enriquir per a gens implicats en la senyalització d'IFN, l'alta activitat glicolítica i l'activitat de NF-κB, Suggereix un potencial antitumoral.10 A més, amb la neutralització d'IFN, la repolarització mediada per anti-PD-1-de TAM/monòcits es va reduir significativament.10 Aquests resultats demostren el potencial de les cèl·lules T activades al punt de control per secretar factors, com l'IFN. - , que remodelen el TME cap a un entorn hostil al tumor, ric en iNOS+ TAMS, que s'associen a resultats millorats en molts models tumorals. Així, es pot afegir anti-PD-1 a una llista creixent de teràpies destinades a "repolaritzar" els TAM lluny d'un fenotip permissiu per a tumors.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Feu clic aquí per veure els productes Cistanche Enhance Immunity

【Demanar més】 Correu electrònic:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Regulació directa

Les cèl·lules mieloides mostren nivells detectables de PD-1.11 S'ha demostrat que els TAM que expressen PD-1 afavoreixen la progressió del tumor en diversos càncers, com ara el càncer gàstric, 12 els càncers colorectals, 13 i el càncer de pulmó.14 L'aparició de la PD{ {6}} en els progenitors mieloides és un esdeveniment primerenc en la progressió del tumor, ja que el receptor pot ser induït per condicions inflamatòries. TLR)−2 compromís16; en conseqüència, la PD-1 va ser regulada a l'alça pels macròfags en un model murí de sèpsia.17 La senyalització aigües avall de la PD-1 als macròfags és controvertida i pot dependre del context. Els BMDM nuls de PD-1-expressen més IL-6 i CCL2 (MCP{-1) 4 hores després de l'estimulació TLR2, cosa que suggereix un paper antiinflamatori de la PD-1.16 En canvi, l'evidència in vivo va trobar l'efecte contrari. Els ratolins PD-1-sèptics nuls demostren nivells reduïts de CCL2 peritoneal, factor de necrosi tumoral-alfa (TNF-) i IL-1, una observació que es va abrogar amb l'esgotament dels macròfags peritoneals.17 Aquestes dades in vivo. suggereix que l'expressió de PD-1 als macròfags augmenta la inflamació sistèmica. Malgrat la manca d'una via de senyalització clara aigües avall de la PD-1 als macròfags, hi ha un vincle clar entre la PD-1 expressada per TAM i la inflamació associada al càncer. En els models de càncer, es van trobar efectes antitumorals sinèrgics amb la combinació del bloqueig de PD-1/PD-L1 i la neutralització de IL-618 o IL{-1, 19 que indica que l'orientació al TME inflamatori podria amplificar l'eficàcia del bloqueig de PD-1. Aquest efecte probablement implica PD-1 expressada per macròfags, ja que els autors van trobar que l'agonisme de PD-1 va suprimir la producció d'IL{-6 per part de PD-1-TAM, mentre que anti-PD -L1 va millorar la producció d'IL-6.18 Per tant, les teràpies antiinflamatòries poden ser necessàries per maximitzar el benefici del bloqueig dels punts de control. Aquestes dades suggereixen un paper complex de la senyalització de PD-1 intrínsec mieloide i posen de manifest la necessitat de delimitar les diferències mecàniques entre el bloqueig de la PD-1 i la supressió de la PD-1. Els nous sistemes models han permès investigar els efectes específics del mieloide del bloqueig dels punts de control. Strauss et al van generar un model de ratolí en què la PD-1 es va suprimir selectivament a les cèl·lules mieloides.15 Els autors van emprar aquests ratolins per disseccionar la contribució relativa de la senyalització de la PD-1 mieloide versus les cèl·lules T en el càncer de còlon. 11 Curiosament, la supressió de PD-1 específica del mieloide va ser tan eficaç per limitar el creixement del tumor com la supressió global de PD-1, i més eficaç que l'ablació selectiva de PD-1 a les cèl·lules T.15 Una advertència A aquests estudis és possible que els enfocaments genètics per interrompre la senyalització PD-1/PDL{-1 no modelin amb precisió les teràpies antagonistes terapèutiques. Tanmateix, els autors van tractar ratolins nuls del gen activador de la recombinació-2-que mancaven de cèl·lules T i B amb anti-PD-1 i encara van observar una reducció significativa del creixement del tumor, 15 tornant a emfatitzar la importància crítica del sistema immunitari innat. per bloqueig del punt de control.

La participació de la PD-1 a les cèl·lules mieloides afecta la infiltració, la diferenciació, la funció efectora i el metabolisme cel·lular. Algunes d'aquestes vies i resultats es destaquen a la figura 2. El compromís amb PD-1 canvia el metabolisme dels monòcits humans activat cap a la fosforilació oxidativa. El bloqueig PD-1/PD-L1 és capaç de rescatar la glucòlisi, que es correlaciona amb una fagocitosi depenent d'anticossos millorada.20 Les cèl·lules mieloides deficients de PD-1- presenten un desenvolupament alterat dels progenitors mieloides comuns, amb una acumulació disminuïda de granulòcits. /macròfags progenitors a la medul·la òssia i una major expansió de monòcits Ly6C+ i cèl·lules dendrítiques (DC) dins del tumor.15 Aquestes dades suggereixen que la senyalització PD-1 en progenitors mieloides pot dirigir la mielopoiesi cap al llinatge granulocític, donant lloc a un nombre més gran. dels granulocítics-MDSC immunosupressors. Aquestes troballes suggereixen que les teràpies de control poden beneficiar-se de combinacions de fàrmacs que limiten la infiltració del tumor per subconjunts mieloides. Pel que fa a la funció efectora, els TAM que expressen PD-1 mostren nivells elevats de CD206, arginasa 1 (ARG1) i IL-10, que esmorteeixen les respostes immunes antitumorals. 13 En canvi, la deficiència de PD-1 en TAM canvia el seu fenotip cap a un perfil antitumoral, amb nivells més alts de TNF , iNOS i MHCII.21 En múltiples models de càncer, la infiltració de TAM està esbiaixada cap a CD206+, ARG1macròfags alts22; tanmateix, la teràpia anti-PD-1 inverteix aquesta tendència, augmentant l'expressió d'iNOS, TNF- i IL-6, que poden augmentar la immunitat antitumoral.14 Aquestes troballes corroboren els resultats de scRNA-seq de Gubin et al. i destaquen de manera sorprenent que a nivell transcriptòmic, la teràpia de control té un impacte concomitant, si no més gran, en el fenotip TAM que en el fenotip de cèl·lules T. En conjunt, aquestes dades suggereixen que el bloqueig PD-1 reprograma els TAM cap a un fenotip antitumoral.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Efectes específics del mieloide del bloqueig de PD-L1

Canònicament, PD-L1 interacciona amb el seu receptor PD-1 a les cèl·lules T específiques del tumor i limita la seva activitat antitumoral. 23 La teràpia anti-PD-L1 bloqueja aquesta interacció, de manera que revigoritza la proliferació de cèl·lules T i les funcions efectores com la secreció d'IFN.24 No obstant això, com l'anti-PD-1, el bloqueig de PD-L1 també pot modular directament i indirectament les cèl·lules mieloides. funció. S'ha demostrat que l'anti-PD-L1 repolariza indirectament els TAM cap a un fenotip proinflamatori, en un procés mediat per IFN- -depenent de cèl·lules T.25. Aquests TAM tractats amb anti-PD-L1- presenten una expressió reduïda. d'ARG1 i expressió millorada d'iNOS, MHCII i CD40, indicatiu d'un fenotip antitumoral.25 En la via directa, els TAM poden interactuar amb cèl·lules T activades que expressen PD-L1. La cèl·lula T PD-L1 s'uneix a la PD-1 expressada per TAM i indueix un fenotip tolerogènic.26 Aquestes troballes indiquen que l'anti-PD-L1 pot interrompre diversos eixos d'engagement de la PD-1 per restaurar el potencial antitumoral dels TAM. .

Figura 2 Vies de senyalització directes i indirectes aigües avall del bloqueig de PD-1 a les cèl·lules mieloides. El bloqueig PD-1 dóna com a resultat resultats de senyalització directes (esquerra) i indirectes (dreta). El bloqueig directe de PD-1 a les cèl·lules mieloides que expressen PD-1- activa les vies de senyalització NF-κB i pSTAT1 i reprograma el glicometabolisme (esquerra). A la via indirecta, les cèl·lules T activades anti-PD-1 segreguen IFN-y que desencadena les vies de senyalització NF-κB i pSTAT1 a les cèl·lules mieloides (dreta). Les fletxes indiquen els resultats aigües avall del bloqueig de la PD-1. IFN-, interferó-gamma; PD-1, proteïna de mort cel·lular programada 1.

La major part de la investigació sobre la teràpia anti-PD-L1 emfatitza la interacció interrompuda entre el PD-L1 expressat pel tumor i el PD expressat per cèl·lules T-1. Tanmateix, el PD-L1 és àmpliament induït en subconjunts immunitaris, cèl·lules tumorals i fins i tot cèl·lules endotelials, en un procés depenent de l'IFN- -.27 Així, tant el tumor com el PD-L1 hoste estan íntimament implicats en el bloqueig del punt de control.28 algunes malalties malignes com el càncer de còlon, els infiltrats immunitaris tumorals expressen PD-L1 a nivells significativament més grans que les cèl·lules tumorals.29 Per tant, és essencial estudiar el paper del PD-L1 extrínsec del tumor. De fet, els APC residents dels ganglis que expressen PD-L1 poden inhibir l'activació de les cèl·lules T i prevenir el reclutament de cèl·lules T preparades al TME.30 S'ha demostrat que els neutròfils PD-L1+ perjudiquen la immunitat de les cèl·lules T en el carcinoma hepatocel·lular.31 En alguns models, l'expressió de PD-L1 per cèl·lules canceroses és prescindible per a l'eficàcia anti-PD-L1. 28 30 32 L'eficàcia del bloqueig de PD-L1 es va mantenir en un model deficient de PD-L1-d'adenocarcinoma de còlon.30 No obstant això, es va perdre l'eficàcia si la medul·la òssia dels ratolins PD-L1- era nul. trasplantats a ratolins portadors de tumors, cosa que indica que una cèl·lula hematopoètica va ser responsable de la resposta.30 L'eficàcia es va tornar a perdre després d'esgotar les cèl·lules CD11b+ PD-L1+, presumiblement a causa de l'absència de PD-L{{46} }expressant APC.30 Aquestes dades donen suport al paper essencial de les cèl·lules mieloides PD-L1+ en la teràpia anti-PD-L1. Altres autors han qüestionat la naturalesa prescindible del PD-L1 expressat per tumors i han demostrat que tant el tumor com el PD-L1 expressat per APC estan implicats en aspectes crítics però diferents del bloqueig de PD-1/PD-L1.{{62 }} Aquestes troballes tenen implicacions àmplies per a l'ús de PD-L1 com a biomarcador per a l'eficàcia del punt de control. Els pacients poden beneficiar-se de la quantificació separada de l'expressió PD-L1 d'infiltrat immunitari del tumor i del tumor, i els diferents tipus de càncer poden tenir una biologia divergent aquí. El retrat del compromís mieloide PD-L1 es complica encara més per l'evidència in vitro que PD-L1 pot tenir senyalització intrínseca pròpia. Quan està activat, PD-L1 pot induir la proliferació, l'expressió de molècules coestimuladores, la producció de citocines i la senyalització de mTOR als macròfags.33 Cal destacar que els TAM poden expressar tant PD-L1 com els seus lligands PD-1 i B7.1 (CD80). ), que tenen prou afinitat per interactuar en cis.34 L'evidència presentada anteriorment suggereix que els inhibidors de PD-L1 poden tenir efectes intrínsecs sobre les cèl·lules mieloides ja sigui impedint la participació directa en trans o alterant les interaccions cis. Es necessiten més investigacions per dilucidar el mode primari de l'eficàcia anti-PD-L1 específica del mieloide. Les modalitats potencials inclouen la inhibició de la implicació de la PD-1 a les cèl·lules mieloides, la interrupció de la vinculació mieloide PD-L1 amb la PD-1 de cèl·lules T o la inhibició de la senyalització directa a través de la PD-L1 mieloide. Independentment de la modalitat primària, cada cop s'aprecia més que el bloqueig de PD-L1 pot tenir un resultat molt diferent en comparació amb el bloqueig de PD-1. De fet, en un model de càncer de pàncrees, la combinació de PD-1 i PD-L1 confereix un benefici sinèrgic sobre qualsevol teràpia sola.35 Basat en el paper essencial de PD{-1/PD-L1 en mieloide cèl·lules, és probable que l'èxit de la teràpia combinada antiPD-L1 i anti-PD{106}} depengui tant de la interrupció de la diafonia immunosupressora de cèl·lules TAM-T com de la remodelació directa del fenotip TAM cap a un perfil antitumoral.

Enllaçar el bloqueig PD-1/PD-L1 i la funció DC

Regulació indirecta

L'eficàcia del bloqueig de la PD-1 pot dependre de l'activació indirecta dels DC infiltrats en tumors. Les cèl·lules T activades anti-PD-1-segreguen IFN-, que al seu torn posa en marxa un canvi transcriptòmic dramàtic en el fenotip DC, ja que expressen maquinària de presentació d'antigen, regulant IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 i TLR{-4.36 37 CCR7 permet el tràfic de DC als ganglis limfàtics que drenen tumors, on els DC provoquen les respostes de cèl·lules T CD8 i CD4 mitjançant MHC de classe I i II i el molècules coestimuladores CD80/CD86.36 37 La senyalització a través de CD40 i TLR augmenta encara més la producció d'IL-12, que activa les cèl·lules T CD8 i polaritza les cèl·lules T CD4 preparades cap al subconjunt Th1, que al seu torn secreten IFN- addicional en un bucle d'alimentació anticipada.36–38 En resum, els DC estimulats amb IFN- -són APC altament eficients, especialitzats per a la preparació de respostes de cèl·lules T in vivo. Estudis recents han demostrat que els DC també són necessaris per a l'eficàcia anti-PD-1. En un model de fibrosarcoma, la regressió tumoral mediada per anti-PD-1-es va perdre quan es van esgotar els DC o quan es va neutralitzar IL-12.38 A més, els ratolins portadors de tumors amb DC que expressaven una mutació condicional en l'IFN- Els receptors mostren una producció d'IL-12 profundament deprimida i perden la capacitat de resposta del punt de control.38 Curiosament, aquests DCs IL-12+ s'enriqueixen amb components de la via de senyalització NF-κB no canònics, com ara CD40, Nfkb2 i Relb. 38 De fet, la inactivació de la via no canònica NF-κB també anul·la l'eficàcia del punt de control.38 Aquestes observacions han motivat els investigadors a combinar els agonistes de CD40 amb el bloqueig de PD-1/PD-L1 a causa de la possible sinergia.38 Millora de les cèl·lules T. La diafonia DC mitjançant senyalització NF-κB no canònica ofereix la possibilitat convincent de convertir el TME d'un fred immunològicament a un punt de control sensible.

Regulació directa

Tot i que la regulació indirecta dels DC per anti-PD-1 està ben establerta, encara estan sorgint proves de regulació directa. Els pacients amb carcinoma hepatocel·lular39 i càncer d'ovari40 han augmentat el nombre de DC que tenen PD1-, cosa que suggereix que l'expressió de PD-1 per part dels DC pot dependre del context. Les proves emergents indiquen que la senyalització de PD-1 a les DC pot inhibir la supervivència41 i disminuir la secreció d'IL-12 i TNF-, suprimint el potencial antitumoral de les cèl·lules T CD8+.42 PD{{13} La senyalització } en DC també implica la via canònica NF-κB i suprimeix la maquinària de presentació d'antigen bloquejant l'expressió superficial de MHCI.40 43 Els models in vivo de carcinoma hepatocel·lular admeten un paper immunosupressor per a la PD-1 en DC. L'ablació específica de PD-1 a les DC intratumorals va donar lloc a una millora de l'encebació de les cèl·lules T CD8 específiques del tumor, que mostraven una expressió més gran de les molècules citolítices perforina i granzima-B.39 A més, la inhibició de PD-1 augmenta les DC. expressió de les molècules coestimuladores, CD40, CD80 i CD86,43 que pot ser deguda a l'augment de la senyalització MAPK.41 Els estudis anteriors demostren que la PD-1 regula la funció DC tant directament com indirectament dins de la inflamació. TME. En alguns models, l'eficàcia anti-PD-1 requereix indirectament components de la via no canònica NF-κB, i en altres, l'anti-PD-1 impulsa directament la regulació a l'alça de components com el CD40. Així, diverses línies d'evidència suggereixen la combinació d'agonistes de CD40 i anti-PD-1 com a mitjà per millorar la immunitat antitumoral i superar la resistència al punt de control.

cistanche tubulosa: millora el sistema immunitari

Efectes específics de DC del bloqueig de PD-L1

La teràpia anti-PD-L1 s'utilitza ara per tractar nombrosos tipus de tumor sòlid; tanmateix, el mecanisme d'acció segueix sent debatut. Una pista cap a aquest mecanisme és l'observació recent que l'expressió de PD-L1 per infiltrat immune intratumoral és una millor correlació amb la resposta clínica anti-PD-L1 que el tumor expressat PD-L1.4444 Curiosament, una signatura transcriptòmica específica de DC, calculada a partir de els nivells d'expressió de XCR1, BATF3, IRF8 i Flt3, van estratificar pacients amb carcinoma de cèl·lules renals i càncer de pulmó tractats amb anti-PD-L1-en supervivents a llarg i curt termini, cosa que suggereix que el PD-L1 expressat per DC pot ser un objectiu principal de la teràpia anti-PD-L1 amb èxit. 45 PD-L1 s'expressa àmpliament en subconjunts de DC, amb una expressió més gran en el context de la inflamació i el càncer. 45 46 El PD-L1 expressat per DC actua com a control homeostàtic de l'autoimmunitat i restringeix directament les respostes de cèl·lules T altament actives.47 En dues publicacions recents, els investigadors van intentar estudiar la contribució de les DC a la teràpia anti-PD-L1 condicionant suprimint PD-L1.48 49 En ambdós casos, l'ablació selectiva de PD-L1 a les DC va restringir el creixement del tumor amb la mateixa eficàcia que els ratolins eliminadors de PD-L1 sistèmics, cosa que indica que probablement els DC són crítics per a la resposta de les cèl·lules T amb puntuació de reactivació després de l'anti - Immunoteràpia PD-L1. 48 49 En els primers moments, la supressió de PD-L1 específica de DC va provocar una millora de la infiltració tumoral de les cèl·lules T efectores de CD8+, però no la proliferació, cosa que indica que hi pot haver un augment del reclutament de cèl·lules T.48 Aquestes troballes destaquen. que els pacients sensibles al punt de control es poden identificar millor mesurant l'expressió DC de PD-L1 en lloc de l'expressió del tumor.

A part de l'eix PD-1/PD-L1 clàssic, el PD-L1 expressat per APC també pot unir la molècula coestimuladora B7.1 (CD80) en cis amb una afinitat més gran que el receptor coestimulador canònic de cèl·lules T CD28.34. , la immunitat de les cèl·lules T es pot suprimir tant pels eixos PD-L1-B7.1 com pels PD-L1-PD1, ja sigui disminuint directament la senyalització TCR o restringint un senyal coestimulador necessari.50 En dues publicacions recents, els investigadors van arribar a conclusions diferents. pel que fa a si bloquejar la interacció cis de PD-L1 millora la senyalització de CD28.45 48 La interrupció de la interacció PD-L1-B7.1 pot accelerar el creixement del tumor en permetre la implicació de PD-L1/PD-1; tanmateix, aquesta observació va anar acompanyada d'un augment significatiu del nombre de cèl·lules T intratumorals, cosa que indica que també es pot haver produït un cebament millorat mitjançant CD28-B7.1.48 Calen més investigacions per aclarir el paper de cis PD-L1− B7.1 s'uneix als DC i si el PD-L1 específic de DC implica PD-1 expressat per altres subconjunts mieloides com els TAM. Els DC són APC especialitzats exclusivament que desenvolupen de manera eficient les respostes ingènues de cèl·lules T.51 L'evidència anterior demostra que els DC són crítics per a l'eficàcia anti-PD-L1. Així, el bloqueig de PD-L1 pot oferir un enfocament dirigit per millorar l'encebació mediada per DC de les respostes de cèl·lules T antitumorals, tant alliberant B7.1 com desinhibint l'activació del TCR aigües avall.

El complex paper dels MDSC en el bloqueig de PD-1/PD-L1

Les MDSC són un grup heterogeni de cèl·lules mieloides relativament immadures, que poden tenir un paper immunosupressor en múltiples càncers.52 53 Els efectes del bloqueig de PD-1/PD-L1 sobre les MDSC són polièdrics i representen un doble tall. espasa perquè poden induir simultàniament immunitat antitumoral i promoure la tolerància.

Regulació indirecta

Tot i que les teràpies anti-PD-1/PD-L1 han demostrat el potencial d'induir activitat mieloide antitumoral, també poden tenir resultats protumorigènics complexos, com el reclutament de MDSC immunosupressores.54 Les MDSC circulants s'associen amb una mala supervivència en pacients amb melanoma. que han rebut teràpia de punt de control.53 La freqüència de MDSC infiltrant tumors és significativament elevada en biòpsies de melanoma metastàtic obtingudes de pacients que reben teràpia anti-PD-1. 55 Aquest reclutament pot ser impulsat per cèl·lules T activades anti-PD-1-que secreten IFN-, que desencadenen parcialment l'inflamsoma NLRP3 intrínsec del tumor.54 L'activitat de NLRP3 impulsa el reclutament mediat per CXCL5- de MDSC granulocítiques.54 Així, , la teràpia anti-PD-1 pot provocar una resistència anti-PD-1, en un aparent bucle de retroalimentació negativa. A més de l'IFN- , les cèl·lules T CD8+ activades al punt de control segreguen més TNF- , que condueixen a la producció de tumors de CSF1. El CSF1, al seu torn, indueix la diferenciació i la supervivència de TAM i MDSC protumorigènics, augmentant així la resistència al punt de control.56 A partir d'aquestes dades, una estratègia clara per millorar l'eficàcia del punt de control és limitar la infiltració de les MDSC. De fet, en models de càncer de pàncrees, càncer de còlon i càncer de mama, el bloqueig de CXCR2 suprimeix el reclutament de MDSC, desencadenant la immunitat antitumoral, augmentant el nombre de cèl·lules T i sensibilitzant els tumors a la teràpia antiPD-1. 57 Els estudis anteriors demostren clarament que el bloqueig dels punts de control PD-1/PD-L1 pot impulsar indirectament la resistència dels punts de control mitjançant l'expansió i el reclutament de MDSC. El tractament de múltiples tumors sòlids es pot beneficiar de la combinació de la teràpia de control amb estratègies dirigides per limitar la quimiotaxi MDSC.

Regulació directa

Els MDSC poden expressar tant PD-1 com PD-L1, cosa que pot provocar una inversió de la immunosupressió relacionada amb MDSC quan es dirigeix ​​​​al bloqueig del punt de control.58–60 Com passa amb altres llinatges mieloides, l'expressió MDSC de PD-1 i PD-L1 és induïble en entorns inflamatoris.58 Les cèl·lules T activades poden promoure l'expressió MDSC de PD-L1 a través de l'eix IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSC amb alta expressió de PD-1/PD-L1 demostren altes taxes de proliferació, que condueixen a la seva expansió robusta en la TME de molts càncers.58 L'expressió conjunta de PD-1 i PD-L1 per part dels MDSC suggereix que tant l'anti-PD-1 com l'antiPD-L1 s'han d'avaluar pel seu potencial de remodelació de MDSC. De fet, en un model de mieloma múltiple, la teràpia conjunta amb anti-PD-1 i anti-PD-L1 va impedir la promoció del càncer mediada per MDSC en major mesura que qualsevol de les dues sols.60 A diferència dels càncers com el melanoma, el cap i el carcinoma de cèl·lules escamoses del coll (HNSCC) demostra una infiltració granulocítica de MDSC reduïda després del bloqueig de PD-1/PD-L1.61 No està clar si aquest model implica diferents mecanismes de reclutament de MDSC o si el bloqueig directe de PD{{40} }} està inhibint la proliferació de MDSC. S'ha demostrat que l'antagonisme de PD-L1 a les MDSC redueix la polarització immunosupressora de les cèl·lules T. En els experiments de cocultiu, el tractament de MDSC amb antiPD-L1 va provocar un augment de les taxes de proliferació de cèl·lules T i producció d'IFN, que pot ser el resultat de la reducció de la producció d'IL6 i IL10.62 63 Els estudis comentats anteriorment destaquen el matisat i complex. efectes de la teràpia de punt de control sobre les MDSC. El bloqueig PD-1/PD-L1 pot millorar els resultats mitjançant una inversió directa de la immunosupressió relacionada amb MDSC, alhora que condueix de manera sincrònica la resistència al punt de control mitjançant el reclutament de MDSC.

Limfòcits innats i bloqueig de PD-1/PD-L1

Estudis recents han identificat els limfòcits innats com a objectius nous dels inhibidors dels punts de control.64 65 Els limfòcits innats es divideixen en dues grans branques: cèl·lules assassines naturals (NK) i cèl·lules limfoides innates (ILC). Les ILC es divideixen a més en ILC1, ILC2, ILC3 i cèl·lules inductores del teixit limfoide (LTi).66 Les cèl·lules NK reflecteixen funcionalment les cèl·lules T CD8+ perquè presenten activitat citotòxica antitumoral. En comparació, els subconjunts ILC són poblacions residents en teixits amb rols anàlegs als subconjunts de cèl·lules CD4+ T helper (Th). Els ILC1 produeixen IFN- per controlar els patògens intracel·lulars, els ILC2 produeixen IL-4, IL{-5 i IL{-13 per dirigir els paràsits, i els ILC3 segreguen IL-17 i IL{{16 }} per defensar-se contra bacteris i fongs extracel·lulars.67 Les cèl·lules LTi són crítiques per a la formació de teixits limfoides secundaris.67

Cèl·lules NK

Els tumors sòlids, com el carcinoma de cèl·lules renals, poden estar fortament infiltrats per cèl·lules NK.66 Aquests limfòcits innats estan regulats per receptors activadors i inhibidors expressats de manera constitutiva, que reconeixen lligands induïts per l'estrès i diversos motius conservats en molècules MHC de classe I i no canònics. .68 Hi ha informes contradictoris sobre si les cèl·lules NK expressen nivells significatius de PD-1. Alguns grups suggereixen que ni les cèl·lules NK del ratolí ni les humanes expressen PD-1;69 tanmateix, altres grups han informat que la PD-1-expressa cèl·lules NK en diversos tipus de càncer.70 És probable que la PD-1 és expressat per cèl·lules NK en determinades condicions inflamatòries. Les cèl·lules NK educades en tumors regulen a l'alça la PD-1, que, quan s'empren amb PD-L1, disminueix la immunitat antitumoral mediada per cèl·lules NK. 71 L'evidència emergent suggereix que el bloqueig de PD-1/PD-L1 augmenta tant el reclutament de cèl·lules NK com la citotoxicitat contra cèl·lules de mieloma múltiple.64 A més, la teràpia anti-PD-1 és capaç de desencadenar l'activació i la producció de cèl·lules NK. IFN-. 72 Per complicar encara més les coses, les cèl·lules NK poden expressar PD-L1, la qual cosa indueix una funcionalitat antitumoral millorada quan s'agonitza.73 Els estudis in vivo suggereixen que l'ús d'antiPD-L1 no només bloqueja el compromís negatiu de PD-1 a les cèl·lules NK, sinó també activa les cèl·lules PD-L1+ NK, donant lloc a un rebuig millorat del tumor.73 Tot i que les cèl·lules NK probablement representen un objectiu addicional del bloqueig de PD{-1/PD-L1, es necessita investigació addicional per determinar si les cèl·lules NK- El bloqueig específic de PD-1/PD-L1 és clínicament rellevant en els tumors sòlids i si existeix un paper fisiològic per a la senyalització de PD-L1 en aquestes cèl·lules immunitàries innates.

Cèl·lules limfoides innates

Els inhibidors del punt de control també són capaços de remodelar les respostes de l'ILC en condicions patològiques com el càncer.74 Tot i que l'expressió elevada de PD-1 en els progenitors d'ILC es perd amb la diferenciació, els nivells de PD-1 es poden regular en resposta a un teixit específic. senyals. La PD-1 està regulada a l'alça en les ILC2 residents en teixits en el context de la inflamació pulmonar.75 L'esgotament de les ILC2 efectors PD1 redueix la inflamació durant l'exposició a la grip i els al·lèrgens.75 L'expressió de PD1 a les ILC també és rellevant per a la immunitat antitumoral. Els ILC2 infiltrats de tumors (TILC2) són predictius de la supervivència a llarg termini en pacients amb càncer de pàncrees.76 Els TILC2 expressen nivells significatius de PD-1, i la densitat de TILC2 augmenta la teràpia post-anti-PD-1. 76 En un model ortotòpic de càncer de pàncrees, els TILC2 transferits adoptivament a hostes deficients en ILC2-eren parcialment responsables de la reducció de la càrrega tumoral després de la teràpia anti-PD-1.76 A més dels ILC2, els ILC3 són també afectat per les teràpies de control. Les ILC3 expressen PD-1 en tumors primaris i metastàtics65, i l'eix PD-1/PD-L1 en ILC3 regula la secreció de citocines i la tolerància immune.77 Tot i que encara en les seves primeres etapes, la investigació sobre el paper de Les ILC durant la teràpia de punt de control representen un nou camp prometedor per a la immunoteràpia contra el càncer.

L'impacte del bloqueig de CTLA-4 sobre les cèl·lules immunitàries innates

Tot i que l'expressió de CTLA-4 està restringida en gran mesura als llinatges de cèl·lules T i alguns càncers, hi ha nombrosos efectes indirectes de la teràpia anti-CTLA-4 sobre subconjunts immunitaris innats. El bloqueig anti-CTLA-4 redueix el nombre de MDSCs infiltrants de tumors i TAM protumorigènics en un model espontani de HNSCC.78 A més, els pacients amb melanoma avançat tractats amb anti-CTLA-4 presenten una disminució del nombre de MDSC intratumorals. amb una inversió en els seus perfils tolerogènics.79 Com s'ha esmentat anteriorment, Gubin et al van demostrar la capacitat del bloqueig del punt de control, inclosa la teràpia anti-CTLA-4, per remodelar el compartiment mieloide.10 Teràpia anti-CTLA-4 polaritza indirectament els TAM, en un procés dependent de l'IFN- -, cap a un fenotip antitumoral caracteritzat per l'augment de l'expressió de gens relacionats amb NF-κB.10 Cal destacar que una publicació recent va demostrar que l'eficàcia de l'anti-CTLA{{ humà. 20}} es va atribuir parcialment a la porció Fc de l'anticossos i la seva afinitat amb receptors Fc com CD32a, expressada per múltiples subconjunts innats.80 El tractament amb anti-CTLA-4 va provocar l'esgotament de CTLA{{26} } expressant Tregs, destacant un paper addicional dels subconjunts innats responsables de la citotoxicitat cel·lular depenent d'anticossos durant el bloqueig del punt de control.80 No obstant això, aquests efectes poden dependre molt de la classe IgG de l'anticòs dirigit CTLA-4. Hi ha proves més limitades de la implicació directa de CTLA-4 en llinatges immunitaris innats. Subconjunts de cèl·lules NK infiltrades en tumors expressen CTLA-4 i CD28, i es va trobar que el bloqueig de CTLA-4 inhibeix l'alliberament d'IFN per part de cèl·lules NK en cocultiu amb DC madures.81 En resum, com anti-PD1/ Les teràpies PD-L1, la teràpia anti-CTLA-4 és capaç d'induir canvis globals en els subconjunts immunitaris innats que s'infiltran en el tumor. Els informes sobre l'expressió de CTLA-4 i CD28 en cèl·lules NK infiltrades en tumors suggereixen que calen més esforços per avaluar si els efectes específics de les cèl·lules NK del bloqueig anti-CTLA-4 s'han atribuït erròniament a les cèl·lules T. .

planta de cistanche per augmentar el sistema immunitari

Inhibidors de punts de control emergents i el seu impacte en les cèl·lules immunitàries innates

L'èxit clínic de les teràpies de punt de control dirigides a PD-1/PD-L1 i CTLA-4 va estimular un intens interès per identificar receptors coinhibidors i coestimuladors addicionals com a dianes terapèutiques potencials. Després de PD-1 i CTLA{-4, el gen 3 d'activació de limfòcits (LAG3) va ser el tercer receptor inhibidor que es va dirigir clínicament.82 En els llinatges limfoides, el LAG3 s'expressa molt en cèl·lules T activades, Tregs i Cèl·lules NK.82 En els subconjunts mieloides, el LAG3 es troba en les DC plasmacitoides (pDC), que són crítiques per muntar respostes antivirals,83 i en les TAM en algunes condicions específiques del càncer, com el limfoma de cèl·lules B.84 Curiosament, LAG{{ 17}}els ratolins nuls han augmentat el nombre de macròfags, granulòcits i pDC; per tant, el receptor pot tenir un paper en la regulació de l'hematopoiesi.83 Una població de Tregs que coexpressen LAG3 i molècules que contenen domini de cèl·lules T-immunoglobulina i mucina-3 (TIM3) suprimeixen l'activació proinflamatòria dels macròfags,85 el que suggereix que el bloqueig de LAG3 podria sinergia amb els efectes indirectes de les teràpies anti-PD-1/PD-L1 i/o anti-CTLA-4, que canvien el fenotip TAM cap a un estat antitumoral. Malgrat el paper immunosupressor conegut de LAG3 a les cèl·lules T, la investigació sobre la regulació de subconjunts mieloides per LAG3 encara és limitada.

Igual que LAG3, l'immunoreceptor de cèl·lules T amb dominis Ig i ITIM (TIGIT) és un receptor coinhibidor expressat principalment en cèl·lules T i cèl·lules NK. TIGIT interacciona amb una varietat de molècules semblants a la nectina expressades en APC i diversos càncers, provocant una alteració de la proliferació de cèl·lules T i NK i la producció d'IFN.86 Curiosament, la supressió de cèl·lules NK mediada per MDSC pot dependre parcialment de TIGIT. com un anticòs anti-TIGIT va poder revertir la disfunció de les cèl·lules NK en els experiments de cocultiu de MDSC.87 El mecanisme subjacent a aquesta troballa pot implicar una disminució de l'expressió d'Arg1 en les MDSC, tal com s'ha informat en el context de les cèl·lules T.88 Igual que amb PD{16 }} ratolins nuls, els ratolins nuls TIGIT han reduït el creixement del tumor en diversos models de càncer,89 i les cèl·lules NK aïllades d'aquests ratolins demostren una secreció millorada d'IFN-y quan són activades per cèl·lules diana.90 Es necessiten més investigacions per avaluar els efectes indirectes dels anti - Bloqueig TIGIT en subconjunts mieloides. A diferència de TIGIT i LAG3, TIM3 s'expressa àmpliament i regula directament els subconjunts immunitaris innats i adaptatius.91 Concretament, TIM3 es troba en cèl·lules T, cèl·lules NK, macròfags, TAM, DC i mastòcits.91 L'agonisme de TIM3 redueix la senyalització inflamatòria en tots dos. tipus de cèl·lules adaptatives i innates, i com a tal, és un objectiu atractiu per a futures immunoteràpies.92 En les cèl·lules T, el bloqueig de TIM3 augmenta la proliferació de Th1 i la producció d'IFN.93 Les troballes recents posen de manifest que la citotoxicitat de les cèl·lules NK també es veu atenuada per l'expressió de TIM3, que pot tenen un paper en la tolerància maternofetal.91 En els macròfags, la senyalització de TIM3 esmorteeix la inflamació i limita la capacitat fagocítica.91 A més, el bloqueig de TIM3 redueix el reclutament de MDSC i alenteix el creixement del tumor en un model de HNSCC.94 Dins del llinatge DC, TIM3 és expressat principalment per CD8+ /CD{103+ DC, que estan especialitzats per cebar respostes de cèl·lules T CD{8+ mitjançant una presentació creuada.91 El resultat de la senyalització TIM3 en DC és variat i pot tenir tant efectes immunosupressors i protumorigènics. El tractament d'una línia cel·lular DC amb lipopolisacàrids i el lligand TIM3 galectina-9 va augmentar significativament la producció de TNF.95 Tanmateix, també s'ha demostrat que TIM3 disminueix la inflamació interferint amb la participació de TLR específics de l'ADN.96 El bloqueig de TIM3 millora l'antitumoral. La diafonia de cèl·lules DC-T millorant la presentació creuada per CD103+ DC,91 i augmentant l'expressió de DC de CXCL9, un quimioatractiu de cèl·lules T.97 Curiosament, en un model de fibrosarcoma, es necessitaven DC per anti-TIM{{61} }}Eficàcia millorada de la quimioteràpia. Aquests resultats suggereixen que TIM3 pot inhibir l'activació de DC, la presentació d'antigen i la diafonia DC en el context de la mort cel·lular immunogènica induïda per la quimioteràpia. , destaquen TIM3 com una diana immunoterapèutica prometedora. L'aparició de nous receptors coinhibidors requerirà una avaluació acurada de quins objectius es sinergien amb les teràpies de control existents i milloren àmpliament la immunitat antitumoral tant en els compartiments innats com en els adaptatius.

CONCLUSIONS

Els estudis destacats en aquesta revisió pinten una imatge complexa de la relació entre el bloqueig dels punts de control i la immunitat innata. Les cèl·lules mieloides i els limfòcits innats contribueixen tant a l'eficàcia com a la resistència dels punts de control, mitjançant mecanismes directes i indirectes. El repte per als investigadors i els metges és equilibrar els efectes variats, i de vegades oposats, de les teràpies de control, de manera que puguin utilitzar i combinar de manera intel·ligent les immunoteràpies en la lluita contra el càncer. Canviar l'enfocament del bloqueig del punt de control del "centrisme de les cèl·lules T" a una visió més holística del complex i interconnectat TME pot revelar noves oportunitats per ampliar els beneficis del bloqueig del punt de control als molts pacients que necessiten teràpies que alterin el pronòstic.

REFERÈNCIES

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Millora de la immunitat antitumoral mitjançant el bloqueig de CTLA-4. Science 1996;271:1734–6.

2 Wilky BA. Inhibidors del punt de control immunitari: els eixos de la immunoteràpia moderna. Immunol Rev 2019;290:6–23.

3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Desenvolupament de malalties autoimmunes semblants al lupus per interrupció del gen PD-1 que codifica un immunoreceptor portador de motius ITIM. Immunitat 1999;11:141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. La via PD-1 és un objectiu terapèutic per superar els mecanismes d'escapament immunitari en càncer. Expert Opin Ther Targets 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Vies coinhibitòries en immunoteràpia per al càncer. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. La implicació de Ctla-4 inhibeix l'acumulació d'IL-2 i la progressió del cicle cel·lular després de l'activació de les cèl·lules T en repòs. J Exp Med 1996;183:2533–40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. La pèrdua de CTLA-4 condueix a una limfoproliferació massiva i a la destrucció mortal del teixit multiorgànic, revelant un paper regulador negatiu crític del CTLA-4. Immunitat 1995;3:541–7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. Regulació de les cèl·lules T de la funció dels macròfags. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Desenvolupament de cèl·lules T CD4+ Th1 mitjançant IL-12 produïdes per macròfags induïts per Listeria. Science 1993;260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. L'anàlisi d'alta dimensió delimita la remodelació del compartiment mieloide i limfoide durant la teràpia del càncer de control immunitari amb èxit. Cel·la 2018;175:1443.

11 Rudd CE. Una nova perspectiva en la immunoteràpia contra el càncer: la PD-1 a les cèl·lules mieloides ocupa el protagonisme en l'orquestració del bloqueig del punt de control immunitari. Science Immunology 2020;5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Els exosomes derivats del tumor indueixen la població de macròfags PD1+ en el càncer gàstric humà que afavoreix la progressió de la malaltia. Oncogènesi 2018;7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. L'expressió de Pd-1 pels macròfags associats al tumor inhibeix la fagocitosi i la immunitat tumoral. Nature 2017;545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. La teràpia anti-Pd-1 redirigeix ​​els macròfags d'un fenotip M2 a un M1 induint la regressió de les metàstasis pulmonars. Cancer Med 2018;7:2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. La supressió dirigida de PD-1 a les cèl·lules mieloides indueix immunitat antitumoral 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. L'atenuació de la via de mort cel·lular programada-1 augmenta la polarització M1 dels macròfags induïda pel zimosà. Cell Death Dis 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. L'expressió de Pd-1 pels macròfags té un paper patològic en l'alteració de l'eliminació microbiana i la resposta inflamatòria innata a la sèpsia. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. El bloqueig combinat de la senyalització IL6 i PD-1/PD-L1 anul·la la regulació mútua dels seus efectes immunosupressors en el microambient tumoral. Cancer Res 2018;78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Blocking IL-1 reverteix la immunosupressió en el càncer de mama del ratolí i fa sinergia amb anti-PD-1 per a l'abrogació del tumor 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. L'eix PD-1/PD-L1 contribueix a les disfuncions metabòliques immunitàries dels monòcits en la leucèmia limfocítica crònica. Leucèmia 2017;31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. La deficiència de la mort programada 1 indueix la polarització dels macròfags/micròglia al fenotip M1 després d'una lesió medul·lar en ratolins. Neuroterapèutica 2014;11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Immuno-PET identifica el compartiment mieloide com un contribuent clau al resultat de la resposta antitumoral sota el bloqueig de PD-1 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Evidència del paper de la via PD-1:PD-L1 en la resistència immune del carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll associat al VPH. Cancer Res 2013;73:1733–41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. El bloqueig de Pd-1 indueix respostes inhibint la resistència immune adaptativa. Nature 2014;515:568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. El tractament anti-PD-L1 dóna lloc a una remodelació funcional del compartiment dels macròfags. Cancer Res 2019;79:1493–506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. El compromís de Pd-L1 amb les cèl·lules T promou l'autotolerància i la supressió dels macròfags veïns i les cèl·lules T efectores en càncer 2020; 21: 442–54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Bloqueig clínic de PD1 i LAG3: mecanismes d'acció potencials. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. L'expressió de Pd-L1 a cèl·lules malignes no és un requisit previ per a la teràpia de control. Oncoimmunologia 2017;6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Associació de lligands PD-1, PD-1 i altres característiques del microambient immune del tumor amb resposta a la teràpia Anti-PD-1. Clinical Cancer Research 2014;20:5064–74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Pd-L1 a les cèl·lules hostes és essencial per a la regressió tumoral mediada pel bloqueig de PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Els fibroblasts associats al càncer indueixen neutròfils PDL1+ a través de la via IL6-STAT3 que fomenta la supressió immune en el carcinoma hepatocel·lular. Cell Death Dis 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. El tumor i la cèl·lula hoste PD-L1 són necessaris per mediar la supressió de la immunitat antitumoral en ratolins. Nat Commun 2017;8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. La senyalització del lligand de mort cel·lular programada 1 (PD-L1) regula la proliferació i l'activació dels macròfags 2018; 6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Pd-L1 s'uneix a B7-1 només en cis a la mateixa superfície cel·lular. investigació sobre immunologia del càncer 2018;6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. La combinació del bloqueig de PD-1 i PD-L1 promou una immunitat duradora mediada per cèl·lules T específiques de neoantigen en l'adenocarcinoma ductal pancreàtic. Cell Rep 2019;28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Arma les cèl·lules dendrítiques humanes per realitzar múltiples funcions efectores. J Immunol 2008;180:1471–81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. L'interferó gamma estimula la maduració cel·lular de la línia de cèl·lules dendrítiques DC2.4 que condueix a la inducció de respostes eficients de cèl·lules T citotòxiques i immunitat antitumoral. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. L'èxit d'una immunoteràpia contra el càncer anti-PD-1 requereix una diafonia entre cèl·lules T T i cèl·lules dendrítiques que impliquen les citocines IFN- i IL-12. Immunitat 2018;49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. L'expressió de PD-1 a les cèl·lules dendrítiques suprimeix la funció de les cèl·lules T CD8 + i la immunitat antitumoral. Oncoimmunologia 2016;5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Les cèl·lules dendrítiques del receptor de la mort programada-1 + infiltrants de tumors medien la supressió immune en el càncer d'ovari. The Journal of Immunology 2011;186:6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Paper negatiu de la PD-1 inducible en la supervivència de les cèl·lules dendrítiques activades. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Pd-1 a les cèl·lules dendrítiques impedeix la immunitat innata contra la infecció bacteriana. Blood 2009;113:5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 desactiva la funció de les cèl·lules dendrítiques que s'infiltren en el tumor ovàric inactivant NF-κB. Cancer Res 2016;76:239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Correlacions predictives de resposta a l'anticòs anti-PD-L1 MPDL3280A en pacients amb càncer. Nature 2014;515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Les cèl·lules dendrítiques dicten respostes a la immunoteràpia contra el càncer de bloqueig de PD-L1 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. L'expressió de PDL1 al plasma i a les cèl·lules dendrítiques de la medul·la òssia del mieloma suggereix el benefici de la teràpia dirigida anti-PD1-PDL1. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Les cèl·lules dendrítiques milloren l'autoimmunitat al SNC controlant l'homeòstasi de les cèl·lules T reguladores del receptor PD-1+. Immunitat 2012;37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. L'expressió de Pd-L1 per les cèl·lules dendrítiques és un regulador clau de la immunitat de les cèl·lules T en càncer. Nature Cancer 2020;1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Pd-L1 a les cèl·lules dendrítiques atenua l'activació de les cèl·lules T i regula la resposta al bloqueig del punt de control immunitari. Nat Commun 2020;11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. El lligand 1 de mort programada-1 interacciona específicament amb la molècula coestimuladora B7-1 per inhibir les respostes de les cèl·lules T. Immunitat 2007;27:111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Cèl·lules dendrítiques i immunoteràpia contra el càncer. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumors. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Estudi de fase I/II de pacients amb melanoma metastàtic tractats amb nivolumab que havien progressat després d'ipilimumab. Cancer Immunology Research 2016;4:345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Una via de senyalització de l'inflamsoma PD-L1/NLRP3 intrínseca al tumor impulsa la resistència a la immunoteràpia anti-PD-1. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. El bloqueig de Pd-1 expandeix les cèl·lules T de memòria intratumoral. Cancer Immunology Research 2016;4:194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. CSF1 induït per cèl·lules T promou la resistència al melanoma al bloqueig de PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. La inhibició de Cxcr2 suprimeix profundament les metàstasis i augmenta la immunoteràpia en l'adenocarcinoma ductal pancreàtic. Cancer Cell 2016;29:832–45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Anàlisi de l'expressió i la regulació de la proteïna PD-1 a la superfície de les cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC). Biomol Ther 2019;27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Els perfils d'expressió i la regulació de PD-L1 en cèl·lules supressores mieloides induïdes pel tumor. Oncoimmunologia 2016;5:e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. La lenalidomida millora la resposta immune induïda pel bloqueig del punt de control immunitari en el mieloma múltiple. Clinical Cancer Research 2015;21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. El bloqueig de Pd-1 atenua les cèl·lules mieloides immunosupressores a causa de la inhibició de l'eix CD47/SIRPalfa en el carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll negatiu per al VPH. Oncotarget 2015;6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Pd-L1 és un nou objectiu directe de HIF-1 i el seu bloqueig sota l'activació de cèl·lules T mediada per MDSC millorada per hipòxia. Journal of Experimental Medicine 2014;211:781–90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Expressió de molècules de punt de control en cèl·lules supressores derivades de mieloides. Immunol Lett 2017;192:1–6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. L'eix PD-1/PD-L1 modula la cèl·lula assassina natural versus l'efecte del mieloma múltiple: un objectiu terapèutic per a CT-011, un nou anticòs monoclonal anti-PD-1. Blood 2010;116:2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Presència de cèl·lules limfoides innates en vessaments pleurals de tumors primaris i metastàtics: anàlisi funcional i expressió del receptor PD-1 2019;145:1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Teràpies dirigides: amics o enemics per a la vigilància immunitària del tumor mediada per cèl·lules NK del pacient? Càncers 2020;12:774.