Modulació de Sirtuins: una estratègia prometedora per als deterioraments neurocognitius associats al VIH, part 1

Resum:

El trastorn neurocognitiu associat al VIH (HAND) és una de les principals preocupacions ja que persisteix en el 40% d'aquesta població. Actualment, es considera que la neuropatogènesi HAND és causada per les cèl·lules infectades que travessen la barrera sang-cervell i produeixen proteïnes víriques que es poden secretar i interioritzar a les neurones, provocant la interrupció dels processos cel·lulars.

En els darrers anys, els estudis han demostrat que les proteïnes virals estan estretament relacionades amb la memòria.

En primer lloc, les proteïnes virals poden estimular el creixement i desenvolupament de les neurones cerebrals, millorar la connectivitat i la plasticitat de les neurones i, per tant, millorar la memòria.

En segon lloc, les proteïnes virals poden activar les neurones del cervell, estimular més neurones perquè s'exciti, promoure la connexió i la transmissió d'informació entre neurones i ajudar a enfortir la memòria i la capacitat d'aprenentatge.

A més, les proteïnes virals també poden afectar el sistema immunitari humà, promoure el metabolisme normal del cos i ajudar a mantenir l'equilibri corporal, afectant així l'estat mental de les persones i millorant la memòria de les persones.

Però també cal assenyalar que les persones que estan sota alta pressió durant molt de temps són propenses a disminuir la immunitat. Per tant, un control raonable de l'estrès i mantenir bons hàbits de vida també són factors importants per millorar la memòria.

En resum, l'impacte de les proteïnes virals en el cos humà és multifacètic, però, en general, té un efecte promotor de la memòria humana. A la vida diària, hem de parar atenció a mantenir una bona salut, millorar la resistència i fer que el paper de les proteïnes víriques assoleixi el millor estat. Al mateix temps, també hem de mantenir una actitud positiva, afrontar la vida i el treball amb una actitud optimista, i creure que podem millorar la nostra memòria i aconseguir millors resultats. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche és una medicina tradicional xinesa amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'efecte de Cistanche prové dels diferents ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de moltes maneres.

Feu clic a Coneix la memòria a curt termini com millorar

L'evidència apunta a proteïnes virals com la Tat com a agent causal de l'alteració neuronal i, per tant, la MÀ. Els distintius de la neurodegeneració induïda per Tat són l'estrès del reticle endoplasmàtic i la disfunció mitocondrial.

Les sirtuïnes (SIRT) són desacetilases dependents de NAD{0}}que participen en la biogènesi dels mitocondris, la resposta proteica desplegada i la via intrínseca de l'apoptosi. La interacció amb aquestes desacetilases provoca la inhibició de SIRT1 i SIRT3. Els estudis van revelar que l'activació de SIRT promou la neuroprotecció en malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer i la malaltia de Parkinson.

Per tant, aquesta revisió se centra en els mecanismes de neurotoxicitat induïts per Tat que impliquen els SIRT com a reguladors clau i la seva modulació com a estratègia terapèutica per abordar la MÀ i millorar així la qualitat de vida de les persones que viuen amb el VIH.

Paraules clau: sirtuïna; SIRT1; SIRT3; SIRT2; VIH; resveratrol; ER-estrès; disfunció mitocondrial;neurodegeneració; MÀ.

1. Introducció

El 2020, el virus de la immunodeficiència humana (VIH) va infectar més de 37 milions de persones a tot el món, i el 73% d'aquesta població estava sota teràpia antiretroviral [1]. Aquest tractament antiretroviral combinat (TARC) ha ampliat la seva vida útil.

No obstant això, han sorgit comorbilitats que han provocat canvis en el sistema nerviós central (SNC). Les tècniques de neuroimatge han proporcionat proves de canvis morfològics en el cervell de les persones que viuen amb el VIH (PLWH).

A més, els informes van mostrar la presència del VIH al líquid cefaloraquidi i als teixits cerebrals post mortem, fins i tot quan la càrrega viral era indetectable a la sang [2].

Col·lectivament, aquestes alteracions s'anomenen trastorns neurocognitius associats al VIH (HAND) i es classifiquen segons la gravetat segons els criteris de Frascati com a deteriorament neurocognitiu asimptomàtic (ANI), trastorn neurocognitiu lleu (MND) o demència associada al VIH (HAD) [3] . La prevalença global de HAND es va estimar al voltant del 40%, sent la forma més lleu la més comuna entre els pacients HAND [4,5].

Els criteris de Frascati s'han utilitzat àmpliament per identificar cada nivell de MAN; apliquen proves neuropsicològiques i exclouen qualsevol condició de comorbilitat que pugui provocar deterioraments cognitius.

L'ANI i la MND es diagnostiquen quan el rendiment d'un mínim de dos dominis cognitius és almenys 1 SD per sota de la mitjana, avaluant no menys de cinc dominis cognitius, que poden incloure atenció, llenguatge, funció executiva i motriu, memòria de treball, velocitat de processament de la informació i aprenentatge. No obstant això, a l'ANI, les activitats diàries no es veuen afectades, mentre que els pacients amb MND presenten deficiències lleus en les activitats quotidianes.

Finalment, les persones diagnosticades amb HAD tenen un rendiment de 2 SD per sota de la mitjana en dos dominis cognitius i una dificultat evident per assolir les activitats del dia a dia [3,6].

HAND causa un espectre de deteriorament cognitiu, disfunció motora i trastorns del comportament i emocionals [7–14]. Tenir risc de desenvolupar HAND depèn del recompte de CD4+, el temps d'infecció, la càrrega viral plasmàtica i la història de la sida. -malaltia definidora [15]. Avui en dia, es considera que HAND està causada per la neurotoxicitat de cART, les proteïnes virals secretades per cèl·lules infectades, o per una combinació d'ambdues [2].

El VIH no pot infectar la neurona, però pot travessar el BBB a través de monòcits infectats que produeixen proteïnes virals que provoquen neurotoxicitat [16]. En models animals i línies cel·lulars, s'ha observat que el transactivador de la transcripció (Tat) indueix alteracions en el SNC [17]. –21].

Un segell distintiu de la neurodegeneració induïda per Tat és l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER) [22, 23] i la disfunció mitocondrial, que es caracteritza per interrupcions en la mitofàgia [18], l'ADNmt [20], la fusió i la fissió [24] i el metabolisme energètic [25, 26]. Les SIRT, desacetilases dependents de NAD+-, estan implicades en els mecanismes moleculars d'aquests processos mitocondrials [27,28].

A més, les dades han revelat una interacció creuada entre Tat i SIRT, provocant la seva inactivació [29-31]. En aquesta revisió, ens centrem en els enfocaments que utilitza la proteïna viral Tat per induir neurotoxicitat mitjançant la interrupció de les vies regulades per SIRT.

Per contra, proposem l'ús de moduladors SIRT com els precursors de NAD+, i de compostos naturals i sintètics, com a possible estratègia terapèutica, juntament amb la ART, per millorar els dèficits cognitius de les PVVS; per tant, actualment, no hi ha un tractament eficaç per fer front a aquesta malaltia (figura). 1).

2. LA MÀ i l'exposició a llarg termini a l'ART

La prevalença de la MÀ, fins i tot a l'era de l'ART, ha dirigit l'atenció cap als antiretrovirals amb una major efectivitat de penetració del SNC (CPE), esperant que aquesta classificació hauria abordat el problema [32].

No obstant això, els tractaments amb aquesta característica van demostrar estar associats amb HAND, especialment efavirenz [33–35]. A més, s'han informat altres antiretrovirals amb diferents CPE com a agents neurotòxics [36–38].

Els mecanismes que regeixen la neurotoxicitat induïda per l'ART depenen de la classe de fàrmac. Inicialment, es va trobar que els inhibidors de la transcriptasa inversa analògica de nucleòsids (NRTIs) provocaven aberracions mitocondrials per l'esgotament de l'ADNmt a causa de l'analogia del lloc actiu de la transcriptasa inversa del VIH i de l'ADN polimerasa gamma (PolG) que provoca la inhibició de la replicació de l'ADNmt [39]. ], que pot estar relacionat amb la interrupció de la biogènesi mitocondrial. A més, l'exposició a inhibidors de la proteasa com el lopinavir va mostrar un augment de l'estrès oxidatiu mediat per nivells elevats de ROS a les cèl·lules neuronals i l'activació de la resposta antioxidant endògena [38].

En el cas del ritonavir, es va trobar que indueix estrès a l'endoplasmicreticle (ER) i permeabilització de la membrana externa mitocondrial (MOMP) [40]. Finalment, les dades que suggereixen una millora del rendiment cognitiu mediada per l'ART encara són controvertides [38,41,42] ; per tant, alguns estudis no van trobar una associació beneficiosa, mentre que Siangphoe et al. [42] va concloure en una metaanàlisi que l'ART redueix el risc de desenvolupar trastorns neuronals com la MÀ. No obstant això, l'estudi no va incloure en l'anàlisi el tipus de TARV de cada pacient, la qual cosa planteja la qüestió de si algun antiretroviral específic o una combinació d'ells està causant algun dèficit neurocognitiu.

A més, el diagnòstic de HAND no es va realitzar a la mateixa escala, donant lloc a una possible variació en el moment de la identificació d'aquestes condicions i la sensibilitat del test cognitiu per detectar ANI [42].

Com s'ha comentat anteriorment, el temps de convivència amb el VIH sembla contribuir al desenvolupament del deteriorament neurocognitiu, que sembla convergir amb l'exposició de l'ART i la seva toxicitat. Per tant, cal tenir en compte especial els fàrmacs adjuvants per a la prevenció o el tractament adequats contra HAND, tenint en compte no només els efectes secundaris de l'ART, sinó també les alteracions cel·lulars concomitants induïdes per proteïnes virals, com ara Tat.

3. Transactivador de Transcripció Tat

Tat, una petita proteïna reguladora, està codificada al gen del genoma del VIH per dos exons separats que després d'un splicing alternatiu, i la proteïna es pot generar completament. La longitud depèn de la soca viral, que oscil·la entre 86 i 101. aminoàcids. Està compost per un nucli N-terminal àcid o ric en prolina, ric en cisteïna i hidrofòbic; dominis bàsics i rics en glutamina; i un motiu RGD.

Això té una variabilitat de residus, provocant una sèrie d'activació i resultats inhibidors sobre les proteïnes hoste i l'expressió gènica. Només el residu W11 i la seqüència 49RKKRRQRRR57 són residus ben conservats a causa de la funció essencial de secreció i captació de cèl·lules espectadores de Tat [43].

Secreció i interiorització de Tat

Les cèl·lules infectades que penetren a la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​poden alliberar proteïnes virals Tat d'una manera no convencional perquè no tenen un pèptid senyal per transitar per l'aparell de Golgi o el reticle endoplasmàtic [44].

Una vegada que Tat és reclutat a la membrana cel·lular, el seu domini bàsic i el residu W11 interaccionen amb el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat (PI(4,5)P2) [45]. Els mecanismes posteriors no han estat completament dilucidats. D'una banda, els informes han demostrat que Tat pot oligomeritzar i formar pores a la membrana plasmàtica.

D'altra banda, la unió a PI(4,5)P2 permet la inserció del residuW11 a la membrana cel·lular; després, es trasllada a la matriu extracel·lular mitjançant un procés poc clar [44-46]. Finalment, els estudis han informat que els exosomes contenien Tat [44,47]; no obstant això, el Tat exosomal sembla haver perdut la seva propietat de neurotoxicitat [19].

El Tat extracel·lular entra a la cèl·lula per endocitosi. Després de la interiorització, Tat es trasllada al citoplasma cel·lular. El canvi conformacional té lloc com a resultat d'un pH baix, que permet l'exposició del residu W11, que interacciona amb la membrana endosòmica [48].

A més, el calci que prové dels canals de dos porus residents en endolisosomes ajuda a Tat a escapar de l'endolisosoma [49]. A més, Ruiz et al. va trobar una reducció del 70% en la captació de Tat per les cèl·lules espectadores mediada per la substitució en el domini bàsic (R57S), demostrant la relació fonamental del residu R57 en la interiorització cel·lular de Tat [50].

Tanget al. va atribuir el dany sinàptic induït per Tat a la seva capacitat de penetrar les membranes cel·lulars [19]. De fet, una seqüència curta de Tat s'està utilitzant com a pèptid penetrant cel·lular per administrar fàrmacs en altres malalties com el càncer [51].

Sembla que Tat utilitza diferents estratègies per entrar i sortir de la cèl·lula, cosa que la converteix en un objectiu important per a la prevenció de les alteracions neuronals. Per tant, detallem els mecanismes implicats en els apartats següents.

4. Tat i Mitocondris

Els mitocondris són orgànuls implicats en diversos processos cel·lulars, inclosa la producció d'energia de manera de fosforilació oxidativa, senyalització d'apoptosi, homeòstasi del calci [52] i regulació de l'envelliment cel·lular [53].

Els estudis s'han centrat en el paper dels mitocondris en els trastorns neuronals no només en la malaltia de Parkinson (PD) o la malaltia d'Alzheimer (AD) [54] sinó també en la MÀ [55]. Sanna et al. [56] va demostrar la presència de disfunció mitocondrial mediada per una elevada càrrega d'ARN del VIH, que va ser determinada per nivells baixos de TCAcycle i proteïnes de fosforilació oxidativa a les regions cerebrals dels pacients amb VIH [56].

Es va observar que Tat es va mantenir a prop dels mitocondris [57, 58], cosa que suggereix que la distribució cel·lular està relacionada amb alteracions dels orgànuls. En conseqüència, altres descobriments van revelar que les cèl·lules Tatexposed presenten danys a l'ADNmt [20,59] i alteració en els seus patrons de metilació [60], reducció del potencial de la membrana mitocondrial [23] canvis en la mida i morfologia del teorgànul, desencadenant de fusió-fisssió [24], augment. ROS mitocondrial [61,62], alteració de la mitofagia [17,57], desregulació de les funcions mitocondrials [17,61] alteració de l'homeòstasi del calci [61,63,64] i activació de l'apoptosi [23,58,61,65,66].

4.1. Tat i Dinàmica Fusion-Fission

Els mitocondris són un orgànul altament dinàmic que pateix fusió i fissió per mantenir processos funcionals. A les neurones, la demanda energètica desencadena la distribució mediada per mitocondriafusió / fissió als axons i dendrites.

La fusió de l'OMM està regulada per les GTPases mitofusina 1 i 2 (MFN1, MFN2), mentre que la fusió de la membrana innermitocondrial (IMM) està controlada per la proteïna d'atròfia òptica 1 (OPA1).

Mentrestant, els esdeveniments de divisió mitocondrial estan mediats per la proteïna 1 relacionada amb la dinamina (DRP1), una GTPasa de la superfamília de la dinamina. S'ha observat en els ratolins eliminatoris Drp1 i Mnf2 que les cèl·lules no podien distribuir correctament els mitocondris [67].

Els ratolins Tat-Tg van mostrar petits mitocondris fragmentats i les neurones corticals exposades a Tat van mostrar un augment de DRP1 i calcineurina, cosa que suggereix que Tat indueix la fragmentació mitocondrial per desregulació de l'homeòstasi de Ca2+, que desencadena l'activació de DRP1 mediada per calcineurina [24].

4.2. Alteració de la mitofagia

Els mitocondris són la central elèctrica de la cèl·lula i, per tant, el seu manteniment és crucial per a la fisiologia cel·lular. Els mitocondris danyats desencadenen vies de control de qualitat per restaurar la xarxa de remitocondris i el metabolisme energètic.

Quan el mitocondriapersisteix disfuncionalment, les cèl·lules pateixen mitofàgia, que implica la degradació d'orgànuls aberrants [68]. La quinasa putativa 1 (PINK1) induïda per la fosfatasa i l'homòleg de tensina (PTEN) és un regulador crucial de la mitofagia. Durant les condicions basals, PINK1 es trasllada a la membrana mitocondrial interna i es degrada.

No obstant això, davant la pèrdua de potencial de membrana mitocondrial, PINK1 s'acumula a l'OMM, on inicia la formació de mitofagosoma. Per etiquetar els mitocondris no funcionals, PINK1 s'autofosforila i recluta parkin a la superfície mitocondrial.

Aleshores, la ubiqüitinació de proteïnes en OMM té lloc per l'activitat de la parkin E3 lligasa, seguida de la mobilització de receptors d'autofàgia com el seqüestome 1 (SQSTM1) per tancar els mitocondris danyats al mitofagosoma [68]. A la microglia del ratolí, Tat augmenta l'expressió de PINK, indicant l'activació de la mitofagia.

A més, les dades van mostrar no només nivells més alts de proteïnes del sensor de mitofàgia, sinó la seva translocació activa als mitocondris en neurones primàries humanes exposades a Tat [57]. En ambdós grups de recerca, es va trobar que SQSTM1 augmentava, cosa que suggereix un deteriorament del flux de mitofàgia, que també va ser confirmat pel acumulació de mitofagosomes observada pel sistema informador de fluorescència [57].

Es suggereix que es pot produir una mitofàgia incompleta perquè la fusió dels lisosomes amb els mitofagosomes està bloquejada a causa de la formació de fagosomes immadurs o les cèl·lules no poden equilibrar la degradació d'ells a la mateixa velocitat que es formen [17]. Sembla que calen més investigacions per aclarir la causa de l'obstrucció de l'eliminació dels mitocondris danyats.

El bloqueig del control de qualitat dels mitocondris condueix a la producció de citocines proinflamatòries, que contribueixen a la neuroinflamació. Tanmateix, el silenciament gènic de pink1 provoca la prevenció de la mitofàgia induïda pel VIH-Tat i, per tant, l'acumulació de mitofagosomes, però no té èxit a l'hora de restaurar la taxa de producció d'ATP [17].

En aquest sentit, la recerca del regulador clau de les proteïnes de la mitofàgia que es pugui desregular és necessària, ja que la manipulació dels marcadors de la mitofàgia no va donar lloc a la restauració de les funcions mitocondries, la qual cosa va provocar la neurodegeneració.

4.3. Apoptosi induïda per Tat

Les dades reportades mostren que les cèl·lules exposades a Tat pateixen vies extrínseques [65] i intrínsecapoptosi [23]. En el primer, el procés de senyalització s'inicia a la membrana cel·lular i es desencadena per l'estimulació dels receptors de mort, seguit de l'activació de caspases per iniciar la mort cel·lular.

La via d'apoptosi intrínseca també es coneix com la via mitocondrialapoptòtica perquè MOMP és necessària per desencadenar la senyalització de la caspasa que indueix la sapoptosi [54].

Recentment, la majoria d'estudis han reconegut el paper significatiu de la via tematocondrial en l'apoptosi induïda per Tat i la seva interacció amb l'estrès ER i la resposta proteica desplegada (UPR) [23,69,70].La cèl·lula, en presència d'estímuls apoptòtics, transloca BCL{ {4}}proteïna X associada (BAX) del citoplasma a l'OMM, on s'oligomeritza i interacciona amb l'antagonista/assassinat de BCL-2 (BAK) actuant com a porus després d'unir-se amb activadors pro-apoptòtics [71].

El BH3-només proteïnes com el BCL-2- mediador d'interacció de la mort cel·lular (BIM), BH3-agonista de la mort del domini d'interacció (BID) i p53-modulador de l'apoptosi regulat a l'alça ( PUMA) són membres pro-apoptòtics de la família del limfoma de cèl·lules B 2 (Blc-2) que interaccionen amb BAK i BAX donant lloc a l'alliberament de proteïnes espacials intermembrana com el citocrom c i, per tant, MOMP [71].

En conseqüència, aquestes proteïnes inicien l'activació de la caspasa que condueix a l'apoptosi. Tingueu en compte que la MOMP no només està implicada en l'inici de la via apoptòtica, sinó que també està relacionada amb l'alliberament d'ADNmt i la senyalització proinflamatòria. El mecanisme de supervivència està regulat per les proteïnes antiapoptòtiques de la mateixa família Bcl-2 com ara BCL-2 i el limfoma de cèl·lules B extragrans (BCL-XL).

Aquestes molècules s'uneixen a proteïnes pro-apoptòtiques, evitant la seva interacció amb BAX/BAK i la formació de porus [71]. Per tant, la desregulació de les proteïnes BCL-2 és una indicació de la via apoptòtica intrínseca així com de la disfunció mitocondrial.

A la línia cel·lular eritroleucèmica exposada a Tat (K562) [58], cèl·lules endotelials microvasculars de la retina humana [69], cèl·lules d'astroglioma [66] i cèl·lules de neuroblastoma humà [18], els nivells d'ARNm de BCL-2 eren més baixos en comparació amb controls. Che et al. també va trobar que els nivells de proteïnes de BAX, BAK i citocrom c van augmentar per les cèl·lules epitelials de pigment de la retina inhumanes de Tat (ARPE-19) [69].

Segons aquestes troballes, Tat actua com una molècula pro-apoptòtica, augmentant la MOMP provocant la formació de macroporos a l'OMM, que també es confirma en informes de interrupció del potencial de membrana mitocondrial [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com