Superioritat de la cistatina C sobre la creatinina per al diagnòstic precoç de la lesió renal aguda en la leucèmia limfoblàstica aguda pediàtrica/limfoma limfoblàstic Ⅱ

Resultats

Taxa d'incidència i gravetat de l'IRA

Vam examinar 16 individus sotmesos a un total de of 75 cursos de quimioteràpia. D'aquests, 12 eren homes i la mitjana d'edat era de 9,4 anys amb un rang interquartil (IQR) de 7,2 a 13,1 anys. L'alçada mitjana era de 132,5 cm (IQR, 117,8 a 153,4 cm) i el pes corporal mitjà era de 28,7 kg (IQR, 19,1 a 42,4 kg). L'índex de massa corporal era de 16,3 (IQR, 15,7 a 18,4) kg/m2. Les puntuacions Z mitjanes d'alçada i pes basades en els estàndards de creixement japonesos (Isojima et al. 2016) eren −0,3 (IQR, −1,0 a {{ 34}},5) i −0,6 (IQR, −1,1 a 0,3), respectivament (taula 1).

Tal com es mostra a la taula 3, els 16 pacients van desenvolupar AKI durant la quimioteràpia (100% d'incidència) i finalment es van recuperar. Durant els 75 cursos, l'AKI es va diagnosticar en 58 cursos per eGFR basat en CysC (77%: "Risc" 72%, "Lesió" 4.0%, "Fracàs" 1,3%, "Pèrdua" 0%) i en 49 cursos per eGFR basat en Cr (65%: "Risc" 61%, "Lesió" 2,7%, "Fracàs" 1,3%, "Pèrdua" 0%). L'AKI va ser diagnosticada en 42 cursos tant per eGFR basat en CysC com per eGFR basat en Cr (56%), tot i que capva desenvolupar lisi tumoral síndromedurant la quimioteràpia.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EXTRACTE DE CISTANX ORGÀNIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER A LA FUNCIÓ RENOLÓ

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Atès que els glucocorticoides poden afectar els nivells sèrics de CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), la incidència d'AKI basada en l'eGFR basat en CysC es va comparar amb l'estat de la teràpia amb glucocorticoides. No es van trobar diferències significatives en la incidència d'IRA: 77,4% durant quimioteràpia amb glucocorticoides i 77,3% durant quimioteràpia sense glucocorticoides. La incidència d'IRA per tipus de curs de quimioteràpia es mostra a la taula 4. L'IRA es va produir amb freqüència en cursos de consolidació que incloïen metotrexat. Es va detectar AKI en 24 de 25 cursos de consolidació (96%) basats en eGFR basat en CysC i 22 de 25 cursos de consolidació (88%) basats en eGFR basat en Cr (taula 4).

Es va trobar una discrepància en 23 cursos pel que fa a la incidència d'AKI diagnosticada per l'eGFR basat en CysC i l'eGFR basat en Cr: 7 cursos es van diagnosticar amb AKI només per l'eGFR basat en Cr, mentre que 16 cursos van ser diagnosticats amb AKI només per CysC- basat en eGFR (taula 3). Tanmateix, no es va observar cap diferència significativa en la incidència d'IRA, independentment de si es va utilitzar eGFR basat en CysC o eGFR basat en Cr per al diagnòstic (p=0.104).

Dies fins a l'aparició d'AKI

A més, per als 42 cursos en què l'IRA va ser diagnosticada tant per l'eGFR basat en CysC com en Cr, vam comparar el nombre de dies des de l'inici de cada curs de tractament ambDiagnòstic d'AKI. El temps mitjà fins al diagnòstic d'AKI va ser significativament més curt per a l'eGFR basat en CysC (8 dies [IQR, de 4 a 21 dies]) que per a l'eGFR basat en Cr (17 dies [IQR, 10 a 31 dies], p. < 0,001) (Fig. 1). Entre els 42 cursos en què es va desenvolupar AKI, hi va haver canvis en sèrie en la taxa de reducció de l'eGFR basat en CysC i Cr durant les 2 setmanes des de l'inici de la quimioteràpia (Fig. 2). L'eGFR basat en CysC va demostrar una disminució anterior que l'eGFR basat en Cr.

Seguiment a llarg termini De 16 pacients, 13 van ser seguits el març de 2021.

Tres pacients es van perdre durant el seguiment després de traslladar-se a a

Taula 3. Incidència de la lesió renal aguda (IRA) durant els cursos de quimioteràpia en leucèmia limfoblàstica aguda pediàtrica/limfoma limfoblàstic (ALL/LBL) a distància. La durada del seguiment després de la teràpia de reinducció va oscil·lar entre 18 i 57 mesos (mediana, 29 mesos; IQR, 18-45 mesos). Cap pacient va presentar proteinúria significativa o tenia una FGe basada en CysC < 90 ml/min/1,73 m2.

Anàlisi de potència post hoc Es va realitzar una anàlisi de potència post hoc mitjançant G*Power 3.1.9.4 (Universitat Heinrich-Heine, Düsseldorf, Alemanya) per avaluar el resultat primari del temps per aDiagnòstic d'AKI(Faul et al. 2007). La mida de l'efecte de les nostres dades va ser de 0,609. Quan el nivell de significació es va establir en 0,05, la potència era de 0,855, que era superior a 0,80. Per tant, l'anàlisi va confirmar que la mida de la mostra era prou gran per a l'anàlisi estadística (Cohen 1992).

Fig. 1. Comparació de dies des de l'inici de la quimioteràpia fins al diagnòstic de lesió renal aguda (IRA). El nombre mitjà de dies per a l'IRA (menys o igual al 25% de la reducció de l'eGFR basat en CysC) va ser de 8 dies (interval interquartil, de 4 a 21 dies), en comparació amb 17 dies (interval interquartil, 10 fins a 31 dies) en eGFR basat en Cr (p <0,001). Les línies horitzontals dels quadres representen els valors mitjans, i les àrees inferior i superior dels quadres representen els percentils 25 i 75, respectivament. Les línies verticals s'estenen des del quadre fins als percentils 5è i 95è. AKI, lesió renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, taxa de filtració glomerular estimada.

Discussió

El nostre estudi va revelar que tots els pacients van experimentar IRA almenys una vegada durant el tractament de ALL/LBL i es va diagnosticar IRA en el 77% del total.cursos de quimioteràpiautilitzant eGFR basat en CysC. Un estudi va informar d'una incidència del 16,2% en una cohort de 831 pacients que rebien quimioteràpia per a una leucèmia mieloide aguda pediàtrica de nova aparició (Fisher et al. 2010). Un altre informe va demostrar una incidència del 39% d'IRA en un estudi de 23 nens amb tumors sòlids (McMahon et al. 2018). Segons el nostre coneixement, cap estudi ha avaluat la incidència d'IRA entre pacients pediàtrics amb LLA/LBL. En el present estudi, la incidència d'IRA durant la quimioteràpia podria ser superior a les expectatives dels oncòlegs pediàtrics o d'altres taxes d'incidència reportades anteriorment en pacients amb càncer pediàtric. Aquesta discrepància en la incidència d'IRA es podria explicar per diverses raons. En primer lloc, avaluació freqüent de la funció renal sota elassessorament dels nefròlegs pediàtrics, la realització d'anàlisis de sang almenys 3 vegades per setmana, va conduir a observacions més atentes i vam poder diagnosticar fins i tot una IRA molt lleu. En segon lloc, s'han utilitzat diferents criteris en estudis anteriors. Per al diagnòstic d'IRA, alguns estudis han utilitzat les directrius Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) o els criteris pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015; al. 2015), mentre que altres han utilitzat els codis de la Classificació estadística internacional de malalties i problemes de salut relacionats (Ko et al. 2018). En tercer lloc, els fàrmacs utilitzats en diferents protocols poden haver influït en els resultats. En quart lloc, l'eGFR basat en Cr es va aplicar per avaluar la funció renal en la majoria d'estudis (McMahon et al. 2018), i l'eGFR basat en CysC rarament es va aplicar (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Les millores en el diagnòstic i el tractament dels pacients pediàtrics amb càncer han donat lloc a un augment del nombre de supervivents de càncer. No obstant això, molts supervivents de càncer infantil desenvolupen problemes de salut anys més tard com a resultat del seu tractament contra el càncer. Kooijmans et al. (2019) van revisar estudis anteriors sobre la disfunció renal en supervivents de càncer infantil. Van informar que la prevalença d'ERC oscil·la entre el 2,4% i el 32%. Un altre estudi va informar que el 0,5% dels més de 10,000 supervivents de càncer infantil tractats als anys 70 i 80 havien desenvolupat insuficiència renal o havien requerit diàlisi 18 anys després del diagnòstic inicial de càncer. Tenien un risc nou vegades més gran que els seus germans sense càncer (Oeffinger et al. 2006). L'IRA induïda per la quimioteràpia es caracteritza per diversos estats patològics com ara podocitopatia, lesió tubular aguda i nefropatia per cristalls (Perazella 2012). Tot i que la recuperació d'AKI, la reparació inadaptada i les lesions repetitives en la majoria dels casos podrien conduir a fibrosi tubulointersticial i glomeruloesclerosis que resultin en ERC (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), els nostres resultats suggereixen que els oncòlegs podrien haver passat per alt els AKI lleus. Els pacients amb càncer solen sotmetre's a diversos cursos de quimioteràpia, que poden provocar danys renals repetits i unaugment del risc d'ERC. Per tant, els oncòlegs juntament amb els nefròlegs han de detectar acuradament l'IRA fins i tot una lleu durant la quimioteràpia.

En el present estudi, durant els 75 cursos, l'AKI es va diagnosticar en 58 cursos per eGFR basat en CysC (77%) i 49 cursos per eGFR basat en Cr (65%). D'aquests casos, el diagnòstic d'IRA va mostrar una bona concordança amb les dues mesures d'avaluació en 42 cursos. En canvi, hi va haver una discrepància en la incidència d'IRA diagnosticada per eGFR basat en CysC i eGFR basat en Cr en 23 cursos, tot i que no es va trobar cap diferència significativa en la incidència d'AKI independentment de si eGFR basat en CysC o eGFR basat en Cr. es va utilitzar per al diagnòstic (p=0.104). Suggerim que els mecanismes següents contribueixen a aquesta discrepància: entre els set cursos diagnosticats d'IRA només per l'eGFR basat en Cr, sis pacients (86%) van rebre asparaginasa immediatament abans del desenvolupament de l'IRA. Atès que l'asparaginasa pot reduir els nivells sèrics de CysC suprimint els nivells sanguinis de triiodotironina, que promouen la secreció de CysC del múscul llis mitjançant el factor de creixement transformant-beta 1, l'AKI avaluada mitjançant eGFR basat en CysC es podria passar per alt a causa de la disminució dels nivells sèrics de CysC en pacients que reben asparaginasa. Ferster et al., 1992; Kotajima et al., 2010). Mentrestant, entre els 16 cursos diagnosticats d'AKI utilitzant només l'eGFR basat en CysC, la majoria tenien una puntuació Z negativa per al pes corporal, cosa que suggereix que havien reduït la massa muscular. Atès que els nivells sèrics de Cr estan influenciats en gran mesura per la massa muscular, això podria haver donat com a resultat resultats falsos negatius en el diagnòstic d'AKI que es basa en l'eGFR basat en Cr. Essencialment, Rayar et al. (2013) van informar que els nens amb LLA tenien una massa muscular esquelètica més baixa (puntuació Z mitjana de -0,18) que els nens sans en el moment del diagnòstic.

Fig. 2. Taxa de reducció d'eGFR basada en CysC i Cr durant els cursos de quimioteràpia amb dany renal agut (IRA). Es mostra la taxa de reducció mitjana d'eGFR basat en CysC (línia sòlida) i eGFR basat en Cr (línia discontínua) des de l'inici de la quimioteràpia entre 42 cursos amb AKI. Les línies horitzontals dels quadres representen els valors mitjans, i les àrees inferior i superior dels quadres representen els percentils 25 i 75, respectivament. Les línies verticals s'estenen des del quadre fins als percentils 5è i 95è. AKI, lesió renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, estimació de la taxa de filtració glomerular.

La Cr sèrica s'utilitza habitualment en el diagnòstic i el seguiment de l'IRAfunció renal. Tanmateix, és possible que els seus nivells no canviïn fins que s'hagi perdut aproximadament el 50% de la funció renal (Nguyen i Devarajan 2008). CysC és una proteïna de baix pes molecular produïda i secretada constantment per cèl·lules nucleades de tot el cos. És filtrat lliurement pel glomèrul i és completament reabsorbit i metabolitzat pels túbuls proximals renals; té una correlació inversa amb la GFR mesurada amb radioisòtops (Coll et al. 2000). A causa d'aquestes característiques biològiques, CysC podria ser més adequada per a l'avaluació de la funció renal en nens (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Una metaanàlisi recent va mostrar la superioritat de CysC sobre Cr en el diagnòstic d'IRA (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), que presenta una alternativa adequada a les mesures diagnòstiques tradicionals en nefrologia. Tanmateix, l'administració de glucocorticoides en pacients adults amb asma i tumors sòlids podria augmentar els nivells sèrics de CysC independentment de la funció renal, tot i que el mecanisme exacte encara es desconeix (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Això pot donar lloc a una incidència falsament augmentada d'AKI si s'avalua mitjançant eGFR basat en CysC. En canvi, hi ha controvèrsia sobre si els glucocorticoides afecten els nivells sèrics de CysC en pacients pediàtrics (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Per tant, en el present estudi, la incidència d'AKI es va comparar per separat per l'estat de la teràpia en fred amb glucocorti. Els resultats no van mostrar cap diferència significativa entre els dos règims pel que fa a l'IRA: el primer era del 77,4%, mentre que el segon era del 77,3% (taula 3). A més, els canvis en sèrie en la taxa de reducció d'eGFR basada en CysC durant 42 cursos d'AKI, que van incloure 28 cursos amb glucocorticoides, van demostrar una millora de la funció renal en 12 dies malgrat l'administració contínua de glucocorticoides durant 2 setmanes. En conjunt, creiem que els glucocorticoides tenen un efecte insignificant sobre els nivells sèrics de CysC i l'eGFR basat en CysC i que els resultats del nostre estudi suggereixen que l'eGFR basat en CysC és més sensible que l'eGFR basat en Cr per avaluar la funció renal en pacients amb LLA/ LBL. També vam comparar la incidència d'AKI per tipus de curs de quimioteràpia. L'IRA es va produir sovint durant els cursos de consolidació, possiblement a causa de l'ús de dosis altes de metotrexat. Tot i que no és estadísticament significatiu, en els quatre tipus de cursos, l'AKI es va detectar amb més freqüència quan es va definir mitjançant eGFR basat en CysC versus eGFR basat en Cr, cosa que demostra la utilitat de l'eGFR basat en CysC per diagnosticar AKI durant la quimioteràpia.

Tot i que tant l'eGFR basat en CysC com en Cr tenen avantatges i desavantatges, hem trobat un mèrit definitiu de l'eGFR basat en CysC sobre l'eGFR basat en Cr per aldiagnòstic precoçd'IRA en pacients pediàtrics amb LLA/LBL sotmesos a quimioteràpia. La detecció d'AKI en una fase primerenca permetria prendre mesures de protecció adequades per prevenir més danys renals. Les possibles opcions terapèutiques preventives, com ara la reducció de la dosi de fàrmacs, la hidratació, l'administració de diürètics (Horie et al. 2018) i altres fàrmacs protectors dels ronyons poden contribuir a la prevenció de la ERC futura. En aquest estudi, vam seguir els pacients durant una mitjana de 29 mesos després dels cursos de reinducció per confirmar el desenvolupament de la ERC; cap pacient havia disminuït el FGe. Atès que els pacients que pateixen AKI corren el risc de patir una ERC futura, continuarem amb un seguiment posterior.

Aquest estudi té algunes limitacions que cal tenir en compte. En primer lloc, com que tots els pacients de l'estudi es van recuperar de manera natural, no es va implementar cap intervenció per abordar l'IRA. Es necessiten més estudis per determinar si la recuperació es pot accelerar amb intervencions, com ara la reducció de la dosi d'agents anticancerígens, la infusió de líquids de gran volum o l'alcalització. A més, es requereixen estudis prospectius futurs per determinar si la intervenció primerenca pot reduir el risc de desenvolupament d'ERC. En segon lloc, els fàrmacs dels cursos de tractament anteriors poden tenir un efecte residual en els cursos posteriors. No obstant això, com que la mitjana d'eGFR basada en CysC a l'inici de cada curs de tractament era de 160 (IQR, 135 a 181), creiem que aquesta possibilitat és força baixa. En tercer lloc, la mida de la mostra era petita. Tanmateix, la mida de la mostra era suficient per avaluar el resultat primari del temps fins al diagnòstic d'AKI. La mida de l'efecte del nostre estudi va ser de 0,609, que és suficient per a dades no paramètriques. La petita mida de la mostra va restringir investigacions més detallades sobre els efectes dels protocols de tractament individuals o dels fàrmacs. Calen estudis més detallats amb més pacients

En conclusió, els resultats del nostre estudi van destacar dos aspectes importants relacionats amb l'IRA en pacients sotmesos a quimioteràpia per LLA/LBL pediàtrica. En primer lloc, vam mostrar la possibilitat d'una alta incidència d'AKI entre els pacients. Tot i que la nefrotoxicitat és ben coneguda amb la quimioteràpia utilitzant alguns fàrmacs específics, cap informe actual no ha avaluat la nefrotoxicitat a causa del tractament de ALL/LBL en nens. Les observacions freqüents ens van permetre detectar fins i tot AKI lleu. En segon lloc, l'eGFR basat en CysC va permetre un diagnòstic més precoç d'AKI que l'eGFR basat en Cr. Per tant, tenint en compte els mers i els demèrits de l'eGFR basat en CysC i l'eGFR basat en Cr en el diagnòstic d'AKI infantil durant la quimioteràpia, proposem una avaluació freqüent de la funció renal per ambdues mesures.

Agraïments Ens agradaria donar les gràcies a Editage (https://www.editage.com) per l'edició en anglès.

Contribucions de l'autor SA, ST i KK van dissenyar l'estudi; TY, SA i YA van recopilar dades; Dades analitzades per TY, SA, YA i SY; TY, SA, MR i YA van escriure el manuscrit; i SY, TO, TK i ST van donar suport tècnic i van revisar críticament el manuscrit. KK va supervisar tot el procés d'estudi. Tots els autors van llegir i van aprovar el manuscrit final.

Referències

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS i Goldstein, SL (2007) Criteris RIFLE modificats en nens crítics amb lesió renal aguda. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. i Kiss, C. (2010) Efecte diferencial dels corticoides sobre la cistatina C sèrica en la púrpura trombocitotòpica i la leucèmia. Patol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Grup de treball ADQI XIII (2016) Progressió després d'AKI: comprensió dels processos de reparació inadaptats per predir i identificar tractaments terapèutics. Melmelada. Soc. Nefrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. i Olafsson, I. (1995) Augment de la producció de cistatina C induït per dexametasona per promotor de les cèl·lules HeLa. Scand. J. Clin. Laboratori. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD i Stoffel-Wagner, B. (2007) Effect of corticosteroid therapy on low-molecular- marcadors proteics de pes de la funció renal. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ i Stoffel-Wagner, B. (2002) Efecte de la teràpia amb corticoides sobre les concentracions sèriques de cistatina C i beta2-microglobulina. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. i Schlatter, E. (2011) Noves pistes per a la nefrotoxicitat induïda per la ifosfamida: captació renal preferent mitjançant la transportador de cations orgànics humà 2. Mol. Farmàcia, 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. i Kos, J. (2000) La cistatina C sèrica, un potent inhibidor de les cisteïna proteïnases, està elevada en pacients asmàtics. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.