La propagació del SARS-CoV-2 variant Omicron amb un temps de duplicació de 2.0–3,3 dies es pot explicar per l'evasió immune
Mar 30, 2022
Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Resum
Omicron, la novel·la molt mutadaSARS-CoV-2Variant of Concern (VOC, llinatge Pango B.1.1.529) es va recollir per primera vegada a principis del 2021 de novembre a Sud-àfrica. A finals del 2 de novembre021, s'havia estès i s'havia aproximat a la fixació a Sud-àfrica i s'havia detectat a tots els continents. Vam analitzar el creixement exponencial d'Omicron durant períodes de quatre setmanes a les dues províncies més poblades de Sud-àfrica, Gauteng i KwaZulu-Natal, arribant a les estimacions de temps de duplicació de, respectivament, 3,3 dies (IC del 95 per cent: 3,2-3,4 dies) i 2,7 dies (IC del 95%: 2,3-3,3 dies). Es van observar temps de duplicació similars o fins i tot més curts en altres llocs: Austràlia (3,0 dies), l'estat de Nova York (2,5 dies), el Regne Unit (2,4 dies) i Dinamarca (2,0 dies). La regressió log-lineal suggereix que la propagació va començar a Gauteng al voltant de l'11 d'octubre de 2021; tanmateix, a causa de l'estocasticitat presumible en la dispersió inicial, aquesta estimació pot ser inexacta. L'anàlisi basada en la filogenètica indica que l'Omicron
la soca va començar a divergir entre el 6 d'octubre i el 29 d'octubre de 2021. Hem estimat que el creixement setmanal de la proporció d'Omicron a Delta està en el rang de 7,2 a 10,2, considerablement superior al creixement de la relació de Delta a Alfa (estima que és en el rang de 2,5 a 4,2) i Alpha a soques preexistents (es estima que estan en el rang d'1,8 a 2,7). Un creixement relatiu elevat no implica necessàriament una major infecciositat d'Omicron. Un model SEIR de dues soques suggereix que l'avantatge de creixement d'Omicron pot provenir de l'evasió immune, la qual cosa permet que aquest VOC infecti tant individus recuperats com totalment vacunats. Com vam demostrar dins del model, l'evasió immune és més preocupant que l'augment de la transmissibilitat, perquè pot facilitar brots epidèmics més grans.
Paraules clau:pandèmia COVID-19; SARS-CoV-2; variant d'omicron; seqüenciació del genoma; mutació
Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk i Tomasz Lipniacki*
Institut d'Investigació Tecnològica Fonamental, Acadèmia Polonesa de Ciències, 02-106 Varsòvia, Polònia;
1. Introducció
Omicron, la novel·laSARS-CoV-2La variant of Concern (VOC, llinatge Pango B.1.1.529, identificador de clade Nextstrain 21K) es va recopilar per primera vegada a Sud-àfrica el 2 de novembre de 2021 (ID d'accés de la seqüència GISAID [1]: EPI_ISL{{8} }). En comparació amb el virus SARS-CoV-2 original,Omicron porta30 substitucions no sinònimes d'aminoàcids, tres petites supressions i una petita inserció a la proteïna espiga [2]. En conjunt, elVariant omicronté 51 mutacions a nivell d'aminoàcids i el seu germà conegut més proper té 15 mutacions (ID d'accés a la seqüència GISAID: EPI_ISL_622806) amb només nou mutacions comunes, la qual cosa implica una distància de 42 mutacions de l'última. avantpassat comú (basat en l'arbre filogenètic generat per Nextstrain [3]). La data de recollida del genoma germà, el 13 de setembre de 2020, suggereix més d'un any d'evolució en un nínxol aïllat, possiblement en un hoste immunodeprimit, però calen més dades per descartar o confirmar l'existència de branques ocultes (vegeu [4] ). per debat). El llinatge va començar a estendre's ràpidament a la província de Gauteng de Sud-àfrica el novembre de 2021, apropant-se a la fixació a tota Sud-àfrica a finals d'aquest mes i provocant brots epidèmics bruscos a Sud-àfrica, després a Europa i, finalment, a altres continents. En totes aquestes ubicacions, Omicron va superar Delta VOC (linatge B.1.617.2), que l'octubre de 2021 representava més del 99 per cent dels genomes seqüenciats a \ Europa, Amèrica del Nord i Oceania, més del 90 per cent a Àsia i Amèrica del Sud. , i gairebé el 90 per cent a l'Àfrica.
La ràpida propagació d'Omicron tant a Sud-àfrica, amb una seroprevalència generalitzada induïda per infeccions [5], com als països d'Europa occidental, on una gran proporció de la població està vacunada [6], suggereix una evasió immune que pot estar relacionada amb l'elevada nombre de mutacions en la glicoproteïna de punta viral, l'objectiu principal dels anticossos neutralitzadors [7]. Això es confirma amb un nombre creixent d'estudis (i) in vitro que mostren la resistència d'Omicron a la immunitat humoral proporcionada per la vacuna o per la variant d'anticossos induïts per infecció preexistent, així com estudis epidemiològics que indiquen (ii) de manera significativa, una reducció de l'eficàcia de la vacuna contra infecció amb Omicron i (iii) més probabilitat de reinfeccions amb Omicron en comparació amb Delta.
(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >8. 6-disminució de vegades (Omicron versus D614G) en ID50 (dosi infecciosa), respectivament. Per a dues vacunes vectorials, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) i ChAdOx1 (AstraZeneca), totes les mostres obtingudes de pacients sense antecedents previs d'infecció per SARS-CoV-2 estaven per sota del nivell de detecció contra Omicron [8] ]. Després de tres vacunes d'ARNm homòlogues, la caiguda mitjana d'ID50 va ser de 6 5- vegades [8]. Planas et al. va demostrar que els sèrums dels receptors de la vacuna BNT162b2 o ChAdOx1 (presentats 5 mesos després de la vacunació completa) amb prou feines van inhibir Omicron. Els sèrums de pacients convalescents de COVID-19 (recollits 6 o 12 mesos després dels símptomes) van mostrar una activitat neutralitzant baixa o absent contra Omicron, mentre que l'administració d'una dosi de reforç de BNT162b2, així com la vacunació d'individus infectats prèviament, van generar un resposta neutralitzant anti-Omicron, però amb títols 5–31- vegades més baixos que contra Delta [9]. Es va trobar que Omicron VOC era 5,3-7. 4- vegades menys sensible que Beta VOC quan es va analitzar amb mostres de sèrum obtingudes d'individus inoculats amb 2 dosis d'ARNm-1273 [10]. Una metaanàlisi de 24 estudis va mostrar una disminució del títol de neutralització (no significativament diferent entre les diferents vacunes) en comparació amb el virus ancestral dels quatre COV anteriors: alfa (1.6-vegades), gamma (3.{ {41}}pleg), Delta (3.9-plec) i Beta (8.8-plec) [11]. Aquesta pèrdua d'activitat de neutralització no és tan substancial com en el cas d'Omicron [8]. Aquestes troballes estan en línia amb un altre estudi que mostra una activitat neutralitzant sèrica amb prou feines detectable contra Omicron després de dues dosis de vacunació d'ARNm (i una activitat neutralitzant encara molt menor després de la dosi de "reforç" en relació amb el virus de tipus salvatge així com amb el VOC Delta). 12].
cistanche i tongkat ali
(ii) Andrews et al. va mostrar una disminució de l'eficàcia de la vacuna contra la infecció simptomàtica per Omicron respecte a Delta [13]. Mig any després de la vacunació de dues dosis de ChAdOx1, l'efectivitat va ser del 42 per cent contra Delta, sense cap efecte observat contra Omi cron a partir de 15 setmanes després de la segona vacunació de ChAdOx1. En el cas de BNT162b2, la protecció 15 setmanes després de la vacunació va ser del 63% contra Delta i del 34-37% contra Omicron. El reforç BNT162b2 augmenta la protecció per sobre del 93 per cent contra Delta i el 75 per cent contra Omicron [13]. Un informe de l'Agència de Seguretat Sanitària del Regne Unit confirma aquests resultats i, a més, indica que l'efecte "de reforç" de l'ARNm contra Omicron, però no contra Delta, disminueix ràpidament amb el temps fins al 40 per cent 10 setmanes després de la dosi "de reforç" [14]. Aquestes troballes estan en línia amb un informe del Centre MRC per a l'anàlisi global de malalties infeccioses que indica un risc significativament augmentat d'un cas d'Omicron en comparació amb Delta per a aquells amb estat de vacuna AZ 2 més setmanes després de la dosi 2 (PD2), Pfizer 2 més w PD2. , AZ 2 més w després de la dosi 3 (PD3) i estats de vacuna PF 2 més w PD3 amb ràtios de risc d'1.86 (IC del 95 per cent: 1,67–2,08), 2,68 (IC del 95 per cent: 2,54–2,83) , 4,32 (IC del 95 per cent: 3,84–4,85) i 4,07 (IC del 95 per cent: 3,66–4,51), respectivament [15].
(iii) El mateix informe indica que Omicron està associat amb un risc de reinfecció 5,41 (IC del 95 per cent: 4,87-6.00) vegades més gran en comparació amb Delta [15].
Tot i que tota l'evidència es basa en un nombre limitat de casos i pot estar influenciada per biaixos a nivell de població, es pot esperar que la relació de risc de la infecció per Omicron versus Delta estigui en el rang 2-5 i depèn principalment de vacunes específiques, la proporció de la població vacunada amb la dosi "de reforç" i resistència després de la recuperació de la COVID-19.
cistanche en venda
En aquest treball, hem estimat el temps de duplicació de la variant d'Omicron a Sud-àfrica en funció del nombre diari de nous casos de COVID-19 a les dues províncies sud-africanes més poblades, Gauteng i KwaZulu-Natal [16]. A més, vam repetir aquesta estimació per a Austràlia, el Regne Unit, Dinamarca i l'estat de Nova York, quatre ubicacions que difereixen pel que fa als seus historials d'epidèmia de COVID-19 i les proporcions dels fabricants de vacunes contra la COVID{-19. En totes aquestes ubicacions, s'espera que els nous casos de COVID-19 s'informin de manera relativament fiable i que es controlin els seus genomes virals mitjançant seqüenciació. A partir de les dades de les tres últimes ubicacions, vam demostrar que el creixement setmanal de la proporció de casos Omicron a Delta supera significativament els creixements setmanals anteriors de la proporció de casos Delta a Alfa i la proporció de casos Alfa a casos causats per casos preexistents. soques. Per descartar la propagació oculta de la variant d'Omicron, que podria influir en les estimacions anteriors, hem utilitzat un arbre filogenètic d'Omicron de Nextrain per estimar la data de divergència de la soca. Finalment, vam utilitzar un model matemàtic de dues soques per demostrar que els brots ràpids observats de la soca Omicron es poden explicar únicament per l'evasió immune, que amplia el grup d'individus susceptibles a la infecció.
2. Materials i Mètodes
2.1. Anàlisi basada en seqüències genòmiques
Totes les dades utilitzades en aquest estudi es van recuperar a partir del 9 de gener de 2022. Les dades de GISAID [1] inclouen genomes amb dates de presentació anteriors al 6 de gener de 2022. A la figura 1 es van estimar els casos setmanals d'Omicron, Delta i soques preexistents basant-se en sobre les dades de GISAID i el nombre acumulat de casos de COVID-19 a Gaut eng i KwaZulu-Natal (DSFSI a la Universitat de Pretòria, per a Gauteng, aquest conjunt de dades es va modificar canviant el nombre de casos de 8099 a 605 el 23 de novembre). 2021 utilitzant informació de l'Institut Nacional Sud-africà per a Malalties Transmisibles (NIC es va accedir el 9 de gener de 2022).
Segons NICD, la diferència resulta d'una addició retrospectiva de 7494 resultats de la prova d'antigen. El conjunt de dades utilitzat per a la figura 1A, C es proporciona a la taula complementària S1. La mobilitat a Gauteng i KwaZulu-Natal (figura 1B) es va avaluar a partir dels informes de mobilitat de la comunitat COVID-19 de Google. Les mitjanes setmanals es van calcular en funció dels dies laborables. ElData de divergència de la soca Omicroni la taxa d'acumulació de mutacions (figura 1D) es van determinar mitjançant regressió de Poisson, suposant que el nombre mitjà de mutacions creix linealment amb el temps.
L'arbre filogenètic d'Omicron (amb l'última actualització el 3 de gener de 2022) es va recuperar de Nextstrain [4]; Les dates de recollida de mostres de seqüències del genoma seleccionades per Nextstrain es van recuperar de GISAID. El conjunt de dades resultant es proporciona com a taula complementària S2. Com a taules complementàries S3 i S4 es proporcionen dues llistes d'identificacions de GISAID i els reconeixements corresponents per a tots els genomes recollits des del 19 d'abril de 2021 fins al 2 de gener de 2022 a Gauteng i KwaZulu-Natal.
Figura 1. Creixement i divergència de la soca Omicron. ( A ) Casos agregats setmanals d'Omicron, Delta i altres variants a dues províncies sud-africanes, Gauteng i KwaZulu-Natal. (B) Mobilitat diària mitjana setmanal a Gauteng (cercles plens) i KwaZulu-Natal (triangles plens) als llocs de treball (blau) i centres comercials i recreatius (rosa). (C) El creixement exponencial de la soca Omicron a les setmanes 45-48 el 2021 (8 de novembre-5 de desembre) a Gauteng i a les setmanes 46-49 a KwaZulu Natal. (D) Acumulació de mutacions per la soca Omicron a tot el món basada en l'arbre filogenètic Nextstrain. La línia verda mostra la tendència d'acumulació de mutacions determinada per la regressió lineal assumint la distribució de Poisson del nombre de mutacions en un moment donat. L'interval de temps creïble del 95% està marcat en verd clar. El conjunt de dades dels panells (A, B) es proporciona com a taula complementària S1; l'arbre filogenètic (amb dates) es proporciona com a taula complementària S2.
A les figures 2 i 3, es van estimar els casos setmanals d'Omicron, Delta i soques preexistents a partir de dades de seqüències de GISAID i dades de casos agregades per préstecs de la Universitat Hopkins [17]. Els conjunts de dades utilitzats per a les figures 2 i 3 es proporcionen a la taula complementària S5.
El temps de duplicació d'Omicron (figures 1C, 2B, E i 3B, E) es va estimar mitjançant regressió log-lineal del nombre (estimat) de casos d'Omicron en la fase exponencial del seu creixement. Els nous casos diaris es van agregar per setmana. Es va utilitzar un període adequat de quatre setmanes a cada lloc excepte Austràlia, per a la qual es va utilitzar un període de sis setmanes.
Figura 2. La successió de soques SARS-CoV-2 al Regne Unit i a Dinamarca. (A, D) Es va estimar el nombre de casos setmanals infectats amb una soca concreta durant les setmanes de 2020 i 2021. (B, E) Nombre estimat de casos setmanals d'Omicron i l'estimació del temps de duplicació basada en una regressió log-lineal en quatre períodes setmanals (cercles plens). (CF) Proporcions de casos setmanals d'una soca emergent a la soca anteriorment dominant i l'estimació de les taxes de creixement basades en la regressió log-lineal en quatre períodes de setmana sencera (els subpanells corresponen a les regions ombrejades en els panells respectius (A., D). )). Un conjunt de dades per a aquesta figura es proporciona com a taula complementària S5.
Figura 3. La successió de soques de SARS-CoV-2 a l'estat de Nova York i a Austràlia. (A, D) Nombre estimat de casos setmanals infectats amb una soca determinada durant les setmanes de 2020 i 2021. (B, E) Nombre estimat de casos setmanals d'Omicron i l'estimació del temps de duplicació basada en una regressió log-lineal en quatre (Tauler ( B)) i sis (Tauler (E)) períodes de setmana sencera (cercles plens). (C, F) Proporcions de casos setmanals d'una soca emergent a la soca anteriorment dominant i l'estimació de les taxes de creixement de les ràtios basades en la regressió log-lineal en quatre períodes de setmana sencera (els subpanells corresponen a les regions ombrejades en els panells respectius (A) , D) Un conjunt de dades per a aquesta figura es proporciona com a taula complementària S5.
Les taxes de creixement setmanals (multiplicatives) de les proporcions d'una soca emergent a una soca preexistent (figures 2C, F i 3C, F) també es van estimar mitjançant regressió log-lineal. Per permetre la comparació entre soques emergents, seleccionem períodes de quatre setmanes de creixement més ràpid, de manera que almenys en dues d'aquestes setmanes la soca emergent tingui un recompte més baix que les preexistents. Aquest criteri addicional assegura que el període analitzat capta l'aparició de la nova soca. Utilitzem la convenció d'informes en què la taxa de creixement setmanal (multiplicativa) de dos implica una duplicació de la relació de soca a soca cada setmana.
2.2. Modelització matemàtica
El model matemàtic s'ha formulat com un model estès susceptible-exposat-infecció-recuperat (SEIR) modificat amb un compartiment vacunat (V). Vam suposar que el període de latència era el mateix que el període d'incubació i estava distribuït per Erlang amb el paràmetre de forma m=6 (que a l'estructura del model es reflecteix amb la inclusió de sis subcompartiments exposats) i la mitjana d'1/ σ=3 dies. El període mitjà d'infecció és d'1/=3 dia (un període tan curt reflecteix la suposició que els individus amb infecció confirmada s'aïllen ràpidament i després no poden infectar els individus susceptibles). Els individus recuperats es tornen susceptibles a un ritme de=1 $/any.
Els individus susceptibles es vacunen a un ritme de ν=2/any i la seva immunitat induïda per la vacuna disminueix al ritme $ (igual que el ritme de transició d'un compartiment recuperat a un compartiment susceptible). Considerem dues variants del model: vegeu la figura 4A, B. Al model A, hi ha un sol grup d'individus susceptibles tant a Delta com a Omicron, mentre que al model B hi ha dos compartiments addicionals d'individus que són susceptibles només a Delta o només Omicron, i que s'alimenten amb el post-Omicron recuperat o el post-Delta recuperat, respectivament, a raó de π=1,5/any. A partir d'aquests dos compartiments susceptibles addicionals, hi ha transicions al compartiment d'individus susceptibles tant a Delta com a Omicron (a la taxa de $). D'aquesta manera, tenim en compte l'únic solapament parcial en la protecció recíproca després de la infecció. En el model A, la transmissibilitat d'Omicron és 4- vegades superior a la de Delta, mentre que en el model B la transmissibilitat d'Omicron i Delta és la mateixa però, a causa de l'elecció específica dels paràmetres de transició, el conjunt agregat d'individus susceptible a Omicron és quatre vegades més gran que la dels individus susceptibles a Delta en estat estacionari abans de l'aparició d'Omicron. El model B és simètric respecte a ambdues soques; tanmateix, en incloure una transició addicional del compartiment vacunat al compartiment d'individus susceptibles només a Omicron (a la velocitat π), tenim en compte la disminució més ràpida de la immunitat després de la vacunació a Omicron.
La dinàmica del model es regeix per un sistema d'equacions diferencials ordinàries (18 EDO al model A, 20 EDO al model B). Les EDO es poden derivar sense ambigüitats, assumint una cinètica d'acció de massa, basada en esquemes de models de les figures 4A, B i parametritzades amb les taxes cinètiques que es donen a la figura 4C. El primer dia que es mostra a la figura 4D-G, quan el sistema està en equilibri amb Delta, només un individu (en una població de 106 individus) està exposat a Omicron. Com s'ha subratllat més en els resultats, la fase exponencial inicial del brot d'Omicron és gairebé idèntica als dos models.
Figura 4. Dos models SEIR de dues soques COVID-19 amb vacunació. (A) Esquema del model A, en el qual la transmissibilitat de l'Omicron (O) és quatre vegades més gran que la de Delta (∆) i ambdues soques tenen un grup comú d'individus susceptibles (10 per cent de la població simulada a la pre- Omicron en estat estacionari). (B) Esquema del model B, en què la transmissibilitat d'Omicron (O) i Delta (∆) és la mateixa, però el conjunt agregat d'individus susceptibles a Omicron és quatre vegades més gran que a Delta (40 per cent enfront del 10 per cent de la població simulada en l'estat estacionari pre-Omicron). Les modificacions essencials respecte al Model A es mostren en blau. (C) Valors dels paràmetres de velocitat d'ambdós models. Els paràmetres específics de la variant del model són blaus. (D) La dinàmica inicial de la dinàmica d'Omicron en ambdós models mostra un creixement similar i un temps de duplicació idèntic a la 4-finestra de temps setmanal a la fase exponencial inicial del brot epidèmic, però no en punts de temps posteriors. (E) La proporció d'Omicron a Delta nous casos diaris i la seva taxa de creixement en ambdós models. (F) Dinàmica del brot d'infeccions per Omicron al model A (G).
3. Resultats
3.1. Divergència i creixement de la soca Omicron a Sud-àfrica
El Delta VOC es va convertir en la variant dominant a Gauteng i KwaZulu-Natal el juny de 2021, provocant una onada epidèmica que va assolir el màxim a principis de juliol de 2021 a Gauteng i a finals d'agost de 2021 a KwaZulu-Natal, figura 1A. El nombre de casos d'Omicron (o una altra variant) es va estimar multiplicant el nombre setmanal de casos totals confirmats de COVID-19 per la proporció de genomes d'Omicron (o una altra variant) entre tots els genomes recollits en una setmana determinada (vegeu la taula suplementària). S1). Entre juliol i octubre de 2021 a Gauteng i al setembre i octubre a KwaZulu-Natal, el nombre setmanal de casos de COVID-19 va disminuir malgrat que no s'ha produït cap reducció significativa de la mobilitat de la població als llocs de treball i als centres comercials i recreatius (figura 1B). L'aparició de la variant Omicron ha provocat recents brots epidèmics ràpids a les dues províncies considerades (figura 1A). A la figura 1C mostrem el creixement exponencial dels casos de variants d'Omicron a les setmanes 45-48 el 2021 (8 de novembre-5 de desembre) a Gauteng i a les setmanes 46-49 a Kwazulu-Natal. Aquest mètode, a diferència d'analitzar només la proporció de genomes de soques noves [18], ens va permetre seguir el creixement d'Omicron després de la seva fixació a les setmanes 47-48 el 2021. El temps de duplicació d'Omicron, estimat a partir de la regressió log-lineal del nombre de casos setmanals en els períodes de quatre setmanes, és igual a 3,3 dies (IC del 95%: 3,2-3,4 dies) a Gauteng i 2,7 dies (IC del 95%: 2,7-3,3 dies) a KwaZulu-Natal.
La regressió log-lineal suggereix que el creixement exponencial d'Omicron va començar a Gauteng al voltant de l'11 d'octubre del 2021; tanmateix, el creixement de l'epidèmia inicial és altament estocàstic i pot ser molt pertorbat pels super-escampadors en la cascada d'infeccions [19]. El perfil d'acumulació de mutacions de la figura 1D indica que la soca d'Omicron va començar a divergir entre el 6 d'octubre i el 29 d'octubre del 2021 (95 per cent de CrI), amb una taxa d'acumulació de mutacions mitjana igual a 0.33/ setmana (95% CrI: 0,26–0,40 per setmana). Això és inferior a la taxa d'acumulació de mutacions del SARS-CoV-2 mitjana (global) igual a aproximadament 0,45/setmana (segons l'estimació de Nextstrain [3] del 15 de gener de 2021 [20]). Una suposició d'una taxa de mutació més alta donaria lloc a una data de divergència posterior.
3.2. Successió de variants preocupants del SARS-CoV-2
A la figura 2 analitzem la dinàmica dels brots de COVID-19 impulsats per Omicron al Regne Unit i Dinamarca i els comparem amb els brots provocats per dos COV anteriors, Alpha i Delta. En aquests dos països, la variant Alpha va superar les soques preexistents, apropant-se a la fixació, i després va ser superada per la variant Delta, que també es va apropar a la fixació; el 2 de desembre021, Omicron es va convertir en la soca dominant (figura 2A, D). Calculem que el temps de duplicació d'Omicron serà de 2,4 i 2,0 dies al Regne Unit i a Dinamarca, respectivament, basant-nos en el seu creixement gairebé exponencial durant la 4-setmana del 22 de novembre al 19 de desembre de 2021. , Figura 2B, E. El curt temps de duplicació d'Omicron està a l'alçada del seu ràpid guany de domini sobre el Delta VOC. Durant la 4-setmana considerat, la relació Omicron: Delta augmenta de manera exponencial amb una taxa de creixement setmanal de 8,1 al Regne Unit i de 10,2 a Dinamarca. Això és més ràpid que el creixement anterior de la relació Delta:Alfa, estimada en 3,2 al Regne Unit i 4,2 a Dinamarca, i molt més ràpid que el creixement d'Alfa respecte a les soques preexistents, que va ser de 2,7 al Regne Unit i 2,0. a Dinamarca. Totes les dades utilitzades a la figura 2 es proporcionen a la taula complementària S5.
A la figura 3 analitzem de manera anàloga els brots provocats per Omicron a l'estat de Nova York i Austràlia, i els comparem de nou amb els brots causats per dos COV anteriors, Alpha i Delta. A l'estat de Nova York, la variant Alpha va arribar durant la fase final de la segona onada i, en conseqüència, va provocar un augment notable però relativament modest dels casos. Després va ser superat per Delta, que, provocant la tercera onada epidèmica, va arribar ràpidament a la fixació. A Austràlia, a causa de tancaments estrictes i normes frontereres estrictes, hi va haver relativament pocs casos de COVID-19 abans de la variant Delta. A ambdues regions, Omicron es va convertir en la variant dominant en un mes després de la seva primera detecció (figura 2A, D). Estimem que el temps de duplicació d'Omicron és de 2,5 i 3,0 dies a l'estat de Nova York i Austràlia, respectivament (figura 2B, E). Durant la 4-setmana considerat, es va trobar que la relació Omicron/Delta va créixer de manera exponencial amb una taxa setmanal de 7,7 a l'estat de Nova York i 7,2 a Austràlia. Això és significativament superior a les taxes de creixement de les soques Delta/Alpha i Alpha/preexistents a l'estat de Nova York, estimades en 2,5 i 1,8, respectivament. Totes les dades utilitzades a la figura 3 es proporcionen a la taula complementària S5.
3.3. Model matemàtic de dues ceps
Per corroborar si l'augment ràpid observat dels casos d'Omicron que desplacen Delta es pot atribuir a l'evasió immune, tal com suggereixen àmpliament les referències citades a la Introducció, vam analitzar dues variants d'un model matemàtic de la pandèmia COVID-19 (figura 4). Al model A (figura 4A), la transmissibilitat d'Omicron és quatre vegades superior a la de Delta i ambdues soques comparteixen un grup comú d'individus susceptibles. Al model B (figura 4B), la transmissibilitat d'Omicron i Delta és idèntica, però, en l'estat estacionari abans de l'aparició d'Omicron, el conjunt agregat d'individus susceptibles a Omicron és quatre vegades més gran que el dels individus susceptibles a Delta. Els models es van estructurar i parametritzar (figura 4C) de manera que el temps de duplicació dels casos d'Omicron en ambdós models és igual a 2,5 dies (figura 4D), que es troba aproximadament al mig del rang de temps de duplicació observat en sis ubicacions geogràfiques considerades anteriorment. . A més, la proporció de nous casos Omicron i nous Delta és acord en ambdós models i igual a 6,9 dies (figura 4E), només lleugerament inferior a les quatre ubicacions per a les quals es va determinar aquesta proporció.
Tot i tenir fases exponencials inicials no distingibles, en punts temporals posteriors, els dos models presenten trajectòries divergents que difereixen notablement pel que fa al pic del nombre de nous casos d'Omicron diaris. Segons el model, amb l'augment de la transmissibilitat d'Omicron (model A), el nombre màxim de nous casos diaris és inferior a l'1 per cent de la població (figura 4F). En el model amb l'augment del grup d'individus susceptibles a Omicron (model B), la fase inicial de creixement exponencial dura més, la qual cosa contribueix a retardar i, sobretot, elevar aquest màxim per sobre del 3 per cent de la població (figura 4G).
on comprar cistanche
4. Discussió
Hem demostrat el creixement exponencial de la soca Omicron a les províncies sud-africanes de Gauteng i KwaZulu-Natal en el període de quatre setmanes a partir, respectivament, el 8 i el 15 de novembre de 2021, amb els temps de duplicació iguals a 3,3 dies (95 per cent). CI:3.2-3.4 dies) i 2,7 dies (95% C:2.3-3.3 dies). A partir del perfil d'acumulació de mutacions, vam trobar que la soca Omicron va començar a divergir entre el 6 d'octubre i el 29 d'octubre de 2021, la qual cosa coincideix amb la data suggerida per la regressió logarítmica lineal del nombre de casos setmanals a la primera província afectada de Gauteng,11. Octubre de 2021. En particular, una propagació desapercebuda abans de l'octubre de 2021 implicaria que la taxa de creixement de la soca és inferior a l'estimada en funció de la taxa de creixement exponencial en el període analitzat de quatre setmanes a Gauteng.
Abans dels brots d'Omicron, la variant Delta era la soca dominant a Gauteng i KwaZulu-Natal, i al setembre i a l'octubre, l'epidèmia de COVID-19 es va retrocedir sense una reducció significativa de la mobilitat, cosa que suggereix que la població d'aquestes províncies podria haver arribat una immunitat de ramat transitòria a la variant Delta. La immunitat a nivell de població ha estat aparentment superada per la variant Omicron. El potencial d'Omicron per crear brots ràpids es va confirmar mitjançant l'anàlisi de la seva propagació al Regne Unit, Dinamarca, l'estat de Nova York i Austràlia. En aquestes ubicacions, el temps de duplicació d'Omicron va estar en l'interval de 2,0–3,0 dies. A més, basant-nos en el nombre relativament elevat de genomes seqüenciats mostrejats en aquestes ubicacions, vam estimar que el creixement setmanal de la proporció d'Omicron a Delta estava en el rang de 7,2-10,2, considerablement superior al creixement de la proporció de Delta a Alfa. (es estima que es troba en el rang de 2,5 a 4,2) i Alpha a soques preexistents (es estima que està en el rang d'1,8 a 2,7). Aquestes troballes estan en línia amb la capacitat observada d'Omicron per infectar individus vacunats i recuperats, la qual cosa li dota d'un avantatge natural sobre Delta [15].
Cal destacar que el brot Alpha va tenir lloc a l'hivern del 2020/2021, quan la proporció d'individus vacunats era molt baixa. Al seu torn, la reducció de l'eficàcia de la vacuna per a Delta en referència a Alpha [11,21] va ser substancialment menor que en el cas d'Omicron en relació a Delta [15]. Això suggereix que, a diferència d'Omicron, les variants Alpha i Delta es tornen dominants de manera transitòria, principalment a causa de la seva major infectivitat i no a causa d'una evasió immune significativa. A les sis ubicacions considerades, es va trobar que el temps de duplicació d'Omicron estava entre 2,0 i 3,3 dies, la qual cosa és comparable als temps de duplicació durant els primers brots de pandèmia de COVID-19 a la primavera del 2020. Per a aquell temps, el Es va estimar que el temps de duplicació oscil·lava entre 1,86 i 2,88 dies per a la Xina, Itàlia, França, Alemanya, Espanya, el Regne Unit, Suïssa i l'estat de Nova York [19]. Aquí, el creixement setmanal de la proporció d'Omicron a Delta es va trobar en el rang de 7,2-10,2, considerablement superior a les proporcions anteriors d'Alfa i Delta en els moments en què estaven guanyant domini. Aquestes troballes suggereixen fermament que Omicron superarà a Delta i es convertirà (de manera transitòria) en la soca dominant.
Omicron va acumular més de 30 mutacions a la seva proteïna espiga, amb 15 substitucions només en el domini d'unió al receptor (RBD, residus 319-541) [2]. Es creu que moltes d'aquestes mutacions RBD disminueixen la potència dels anticossos neutralitzants [22], cosa que està d'acord amb l'evidència creixent que Omicron té una capacitat augmentada diverses vegades per infectar individus vacunats i recuperats, tal com es comenta a la Introducció. La nostra anàlisi basada en models matemàtics de la dinàmica de COVID-19 demostra clarament dos punts rellevants per a la fase inicial del brot. En primer lloc, si només s'analitzen dades epidemiològiques aproximades, en les primeres setmanes del brot l'evasió immune pot ser indistinguible de l'augment de la transmissibilitat. En segon lloc, poder distingir entre els dos escenaris basant-se en proves tangencials que donen suport a l'evasió immune és d'una importància crucial per predir l'impacte d'una nova soca en la dinàmica de l'epidèmia a llarg termini. L'evasió immune és més preocupant que l'augment de la transmissibilitat, perquè esquivar la protecció proporcionada per la vacunació o la infecció amb variants anteriors fa que una part important de la població sigui susceptible a una variant emergent, afavorint brots més grans. Aquests brots poden ser difícils de frenar amb els bloqueigs a causa de l'augment de la fatiga del bloqueig, però en el cas d'Omicron és plausible que no es tradueixi en un nombre de morts proporcionalment elevat, tal com suggereixen les primeres estimacions de mortalitat associada a Omicron [5,23].
Referències
1 Shu, Y.; McCauley, J. GISAID: Iniciativa global per compartir totes les dades de la grip, des de la visió fins a la realitat. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]
2. Implicacions de l'aparició i la propagació posteriors del SARS-CoV-2 B.1.1.529 Variant preocupant (Omicron) per a la UE/EEE: primera actualització.
3. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: seguiment en temps real de l'evolució dels patògens. Bioinformàtica 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]
4. Kupferschmidt, K. D'on prové Omicron "estrany"? Science 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]
5. Madhi, SA Immunitat de la població sud-africana i Covid sever-19 amb la variant Omicron. medRxiv 2021. [CrossRef]
6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekian, D.; Roser, M. Pandèmia de coronavirus (COVID-19). 2020.
7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD Mapeig complet de mutacions en el domini d'unió al receptor SARS-CoV-2 que afecten el reconeixement dels anticossos de plasma humà policlonals. Cell Host Microbe 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]
8. Liu, L.; Iketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; et al. Sorprenent evasió d'anticossos manifestada per la variant Omicron del SARS-CoV-2. Natura 2021, 1–8. [CrossRef] [PubMed]
9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Lloro, F.; Staropoli, I.; Lemoine, F.; Pere, H.; Voyeur, D.; et al. Fuga considerable de la variant Omicron del SARS-CoV-2 a la neutralització d'anticossos. bioRxiv 2021. [CrossRef]
10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; et al. El reforç de l'ARNm-1273 reforça la neutralització d'omicrons del SARS-CoV-2. medRxiv 2021. [CrossRef]
11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, Alaska; Juno, JA; Kent, SJ; Trucs, JA; Khoury, DS; Davenport, MP Neutralitzant els títols d'anticossos com a predictors de protecció contra les variants del SARS-CoV-2 i l'impacte de l'impuls: una metaanàlisi. Lancet Microbe 2021, 3, e52–e61. [Ref creuat]
12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berríos, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Hauser, BM; et al. Els reforços de la vacuna COVID-19 basats en ARNm indueixen una immunitat neutralitzant contra la variant d'Omicron del SARS-CoV-2. Cel·la 2022. [CrossRef] [PubMed]
13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Rickeard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kall, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; et al. Efectivitat de les vacunes COVID-19 contra la variant de preocupació Omicron (B.1.1.529). medRxiv 2021. [CrossRef]
14. SARS-CoV-2 Variants preocupants i variants en investigació a Anglaterra Technical Briefing 33.
15. Informe 49: Creixement, distribució de la població i fugida immune d'Omicron a Anglaterra.
16. Marivate, V.; Combring, HM Ús de les dades disponibles per informar el brot de COVID-19 a Sud-àfrica: un estudi de cas. Ciència de dades. J. 2020, 19, 1–7. [Ref creuat]
17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Un tauler de control interactiu basat en web per fer un seguiment de COVID-19 en temps real. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 533–534. [Ref creuat]
18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi ´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. SARS-CoV-2 Variant de preocupació 202012/01 Té aproximadament un doble avantatge replicatiu i adquireix mutacions relacionades. Virus 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]
19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Els esdeveniments de superpropagació van iniciar la fase de creixement exponencial de COVID-19 amb R0 més gran del que s'estimava inicialment. R. Soc. Open Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]
20. Nextstrain Rellotge. Disponible en línia: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=clock (consultat el 15 de gener de 2021).
21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Júlia, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; et al. Efectivitat de les vacunes Covid-19 contra la variant B.1.617.2 (Delta). N. Anglès. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]
22. Callaway, E.; Ledford, H. Què tan dolent és Omicron? El que saben els científics fins ara. Natura 2021, 600, 197–199. [CrossRef] [PubMed]
23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Tart of, SY Resultats clínics entre pacients infectats amb la variant d'Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 al sud de Califòrnia. medRxiv 2022. [CrossRef]
