Desenvolupament de la teràpia per a l'atròfia muscular espinal: perspectives per a les distròfies musculars i els trastorns neurodegeneratius Part 8

Estratègies dirigides al múscul

Els mecanismes de malaltia muscular autònoma en SMA podrien contribuir al curs de la malaltia, en particular en etapes posteriors en pacients amb SMA tipus 2 i 3 [50]. Els nivells de SMN al múscul i altres teixits són molt baixos en ratolins adults SMA i pacients [50, 138].

Les malalties del múscul autònom són trastorns del sistema nerviós i del teixit muscular que inclouen molts tipus de condicions, com ara l'esclerosi múltiple, l'esclerosi lateral amiotròfica, la miastènia i altres. Aquests trastorns no només afecten el moviment muscular sinó que també poden afectar negativament la funció cognitiva.

No obstant això, una actitud positiva pot tenir un impacte positiu en els trastorns musculars autònoms i la memòria. En primer lloc, la investigació demostra que una actitud positiva pot reduir la gravetat i la durada de la malaltia. Quan els pacients s'enfronten activament a aquestes malalties, estan més disposats a acceptar el tractament i la recuperació, la qual cosa ajuda a accelerar el procés de recuperació. A més, una actitud positiva pot reduir l'ansietat i la depressió dels pacients davant la malaltia, que perjudica la memòria i la funció cognitiva.

A més, els ajustos de l'estil de vida també poden ser beneficiosos. L'exercici físic adequat pot millorar l'estat dels músculs i afavorir la circulació sanguínia i el subministrament d'oxigen, cosa que ajuda a promoure les funcions cognitives del cervell. A més, una alimentació saludable és un factor clau. Els aliments nutritius poden aportar grans quantitats de vitamines i minerals, que poden ajudar a millorar la immunitat i la resistència del cos, reduint així el risc d'altres malalties.

Amb l'ajuda d'una mentalitat positiva i un estil de vida saludable, les persones amb trastorns de l'autonomia muscular poden viure amb més vigor i energia. Tot i que aquestes malalties són inevitables, un estil de vida saludable pot ajudar a reduir el seu impacte negatiu sobre nosaltres i contribuir en gran mesura a millorar la memòria i la funció cognitiva. Per tant, hem de mantenir-nos optimistes, afrontar els reptes i intentar viure de la manera més saludable possible i avançar en la direcció del desenvolupament positiu. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Per evitar la pèrdua de massa muscular, la inhibició de la miostatina s'ha proposat com a opció, ja que aquest factor de creixement/diferenciació secretat actua com a regulador negatiu del creixement i la mida de la fibra muscular esquelètica [169, 191, 332].

L'activitat de la miostatina normalment està inhibida per la follistatina i el propèptid de miostatina [118]. Els primers estudis amb la inhibició de la miostatina en models de SMA greu no van mostrar efectes significatius [248, 284].

Curiosament, els efectes de la inhibició de la miostatina van ser més forts en models de ratolí de formes més lleus de SMA. En particular, en etapes posteriors de la malaltia, la inhibició de la miostatina sembla tenir un efecte positiu en la funció motora i la supervivència, així com en l'atròfia muscular i òssia [86, 179, 331).

SRK-015/Apitegromap és un anticòs monoclonal selectiu que bloqueja la miostatina [86, 236]. Actualment s'està investigant a l'estudi TOPAZ de fase 2 per a 57 pacients amb SMA tipus 2 i tipus 3 que ja van rebre Nusinersen (cohort ambulatòria; 2-20 mg/kg).

En la cohort no ambulatòria (20 mg/kg), es va presentar tant com a monoteràpia com en combinació amb Nusinersen. En la mateixa línia, l'activador de troponina Reldesemtiv (CK-2127107) es considera un altre modulador de l'atròfia i la pèrdua muscular. de la força muscular. Aquesta molècula actua alentint l'alliberament de calci del complex de troponina i, per tant, sensibilitza la resposta del sarcòmer al calci [130], donant lloc a una contractilitat millorada.

El més important és que amplifica la resposta força-freqüència del múscul esquelètic a l'estimulació nerviosa [9]. Reldesemtiv s'ha estudiat en un estudi de fase 2 doble cec, aleatoritzat, controlat amb placebo (NCT02644668) en dues cohorts. L'aplicació oral d'una dosi única de Reldesemtiv ha estat ben tolerada. Actualment s'investiga si aquest tractament també millora la funció motora amb cohorts més grans de pacients amb SMA [258].

El factor de creixement semblant a la insulina humana 1 (IGF1), que ja ha mostrat potencial neuroprotector en models de ratolí per a SMA, també es va provar en models de ratolí SMARD1/DSMA1 (ratolí Nmd2J). Els ratolins Nmd2J són deficients d'IGF-1-i mostren una regulació positiva del receptor d'IGF-1 al múscul gastrocnemi i al diafragma, que no s'observa a la medul·la espinal [159].

La deficiència d'IGF-1 es pot compensar amb l'aplicació farmacològica d'IGF-1 pegilat humà. Aquesta aplicació externa normalitza la diferenciació de la fibra muscular al diafragma i condueix a un rescat parcial al múscul gastrocnemi [159]. Malauradament, l'efecte compensatori del PEG-IGF-1 no va poder contrarestar l'atròfia. El tractament amb IGF-1 en ratolins Nmd2J no disminueix la pèrdua del cos cel·lular i dels axons de motoneurones [159].

Teràpies d'oligonucleòtids i gèniques més enllà de la SMA per a altres trastorns neurodegeneratius i musculars

La majoria de les teràpies d'oligonucleòtids se centren en el silenciament gènic i la modulació transcripcional i d'empalmament. Com que els oligonucleòtids solen interaccionar amb les seves molècules diana mitjançant un aparellament de bases complementàries, els compostos de plom específics del gen es poden derivar de la seqüència primària del gen diana.

També les modificacions per augmentar la biodisponibilitat, com per exemple per passar correctament la membrana plasmàtica i augmentar la resistència a les nucleases són factibles i s'han introduït amb èxit [182].

A més, les eines bioinformàtiques permeten evitar efectes previsibles de l'objectiu. Pel que fa a les aplicacions ASO per a teràpies individualitzades, també és possible orientar seqüències específiques del pacient en al·lels específics, com ara polimorfismes de nucleòtids únics (SNP) o transcripcions de mutants que contenen repeticions expandides que són causants de malalties rares. Això sembla un avantatge respecte al cribratge convencional per a les teràpies individualitzades. molècules petites basades en efectes sobre mecanismes diana cel·lulars definits.

Tot i que les molècules petites també tenen l'avantatge de l'aplicació sistèmica, normalment necessiten anàlisis toxicològiques exhaustives i optimització química per reduir els efectes fora de l'objectiu.

Els oligonucleòtids de blocs esterics poden interferir amb les interaccions de transcripció ARN-ARN i/o ARN-proteïna i seqüències específiques de màscara dins d'una transcripció objectiu [250]. S'utilitzen principalment per a la modulació de l'empalmament alternatiu per excloure (salt d'exons) o retenir exons específics (exoninclusió). En aquests casos, l'oligonucleòtid "emmascara" el senyal d'asplicing convertint-lo invisible a l'espliceosoma.

Això condueix finalment a alteracions en els esdeveniments d'empalmament, per exemple, per a la retenció de l'exó 7 de SMN2 [277]. A continuació, donarem una visió general de les aplicacions actuals d'ASO en trastorns neurodegeneratius i musculars més enllà de la SMA.

Teràpies ASO en l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) L'esclerosi lateral amiotròfica és un trastorn mortal de les motoneurones, predominantment d'inici en l'adult. El 10% dels casos d'ELA són familiars (fALS), mentre que la resta de casos es consideren "esporàdics" (sALS) sense una història familiar clara[150]. Les anàlisis genètiques ampliades van descobrir tots els gens principals de les formes monogenètiques d'ELA [42].

Tanmateix, la pregunta sobre com les mutacions rellevants afecten la funció dels productes gènics corresponents no es respon adequadament en gairebé tots els casos. Això té conseqüències en el desenvolupament d'estratègies terapèutiques de base genètica. En cas que aquestes mutacions causen pèrdua de funció (LOF), s'han de dissenyar enfocaments rellevants per restablir aquesta funció.

Les mutacions de guany de funció (GOF) requeririen el bloqueig/inhibició del gen mutat i el seu producte. Tanmateix, la regulació a la baixa de l'expressió del gen mutat també afecta l'expressió de l'al·lel no afectat. La majoria de les mutacions descrites per a les formes familiars d'ALS mostren patrons d'herència dominants i impliquen mecanismes GOF com ara agregats de proteïnes o propietats proteiques alterades que afecten processos cel·lulars essencials [290]. ].

Tanmateix, hi ha proves que GOF i LOF s'ajunten en algunes mutacions gèniques que causen ALS, com l'expansió intrònica de C9ORF72 [278, 290]. Aleshores, aquesta situació requereix estratègies que només afecten el mutantgen i la transcripció. Aquí exemplificarem l'aplicació d'ASO en casos de modificadors SOD1, C9ORF72 i FUS i geneticALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com