Tractament de les malalties renals: cèl·lules mare mesenquimals i vesícules extracel·lulars
Mar 23, 2022
Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
PART Ⅱ: Cèl·lules mare mesenquimals i vesícules extracel·lulars en teràpia contra malalties renals
Yuling Huang i Lina Yang
Resum
Malalties renalsrepresenten una amenaça per a la salut humana a causa de la seva creixent incidència i mortalitat. En estudis preclínics i clínics, s'ha reconegut quecèl·lules mare mesenquimals(MSC) són efectius i segurs quan s'utilitzen per tractar malalties renals. MSC(cèl·lules mare mesenquimals) juguen el seu paper principalment secretant factors tròfics i lliurantvesícules extracel·lulars(EVs). Els materials genètics i les proteïnes continguts en els EV derivats de MSC (vesícules extracel·lulars) (MSC-EVs), com a mitjà important de comunicació cel·lular, s'han convertit en un focus de recerca per a la teràpia dirigida a les malalties renals. Actualment, els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)han demostrat efectes terapèutics evidents sobre la lesió renal aguda (IRA), la malaltia renal crònica (ERC), la nefropatia diabètica (DN) i la malaltia renovascular ateroscleròtica (ARVD); tanmateix, els seus papers en el ronyó trasplantat segueixen sent controvertits. Aquesta revisió resumeix els mecanismes pels quals els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)tractar aquestes malalties en models animals i proposa certs problemes, amb l'esperança de facilitar la pràctica clínica futura corresponent.
Paraules clau: Malalties renals, Cèl·lules mare mesenquimàtiques, Vesícules extracel·lulars
culturisme cistancheenfunció renal
FEU CLIC AQUÍ PER PART Ⅰ
MSC-EV i malalties renals
MSC-EV(vesícules extracel·lulars)i AKl
L'AKI és freqüent en pacients crítics, fins i tot la mortalitat d'aquells pacients amb AKI que no estan a les unitats de cures intensives és tan alta com el 10-20 per cent [45]. Encara hi ha una manca de teràpies específiques i efectives per a l'IRA, mentre que el trasplantament de cèl·lules mare és prometedor. Nombrosos experiments han confirmat els beneficis dels MSC(cèl·lules mare mesenquimals)en el tractament de l'AKI i molts mètodes per millorar l'efecte dels MSC(cèl·lules mare mesenquimals)han sorgit en els darrers anys. Per exemple, es troba que I-17A és capaç d'augmentar el percentatge de Treg mitjançant la via COX-2/PGE2 i simular la funció d'immunosupressió dels MSC.(cèl·lules mare mesenquimals)[46]; recobrint MSC(cèl·lules mare mesenquimals)amb anticossos dirigits contra la molècula de lesió renal-1, la retenció de MSC(cèl·lules mare mesenquimals)al ronyó isquèmic es perllonga [47]; en el model de ratolí d'AKI induïda per cisplatí, MSC(cèl·lules mare mesenquimals)s'injecten directament a l'aorta mitjançant una tècnica mínimament invasiva, que millora la taxa efectiva d'utilització de les MSC.(cèl·lules mare mesenquimals) [48].
A mesura que avança la investigació, l'evidència mostra que els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)tenen un paper important en el tractament de l'IRA. MSC-EV(vesícules extracel·lulars)pot alleujar l'AKI inhibint l'oxidació, l'apoptosi i la inflamació i regulant l'angiogènesi, el cicle cel·lular, la regeneració, l'autofàgia i la proliferació [49-54](Fig. 2). Tanmateix, per als AK amb diferents patogèneses, les substàncies senyal es van transferir des dels MSC.EV(vesícules extracel·lulars)a les cèl·lules diana presenten les seves característiques úniques. Les principals patogènies de l'IRA inclouen la toxicitat renal dels fàrmacs, la lesió isquèmica-reperfusió (IRI) causada pel trasplantament i la sèpsia. En conseqüència, els models experimentals d'AKI són induïts principalment per cisplatí, gentamicina, paraquat, isquèmia-reperfusió (I/R) per oclusió de les artèries renals unilaterals o bilaterals i sèpsia causada per lligament i punció cecal (CLP). Els mecanismes dels MSC-EV en diferents models d'AKI d'aquesta revisió es resumeixen a la taula 1.
cistanche amazonenronyó
Lesió renal induïda per I/R
I/R és la patogènesi comuna de l'AK. En els assaigs amb animals, els models I/R s'estableixen generalment ocluint les artèries i venes renals unilaterals o bilaterals i després proporcionant oxigen. Investigacions anteriors van indicar que els huMSC-EV(vesícules extracel·lulars)pot alleujar l'IRI renal en rates independentment de l'efecte de promoció de l'angiogènesi induïda pel factor induïble per la hipòxia -1 [49]. MSC-EV(vesícules extracel·lulars)també pot inhibir els macròfags en el model I/R mitjançant diverses vies per alleujar l'AKI. En els experiments realitzats per Zou et al, MVs derivats de MSC de gelea de Wharton humana(cèl·lules mare mesenquimals)(hWJMSCs) suprimeixen l'expressió de la quimiocina renal CX3CL1 per miR-15a/15b/16 i redueixen el nombre de CD68 més macròfags [55]. Shen et al. va trobar que el receptor de quimiocines CC -2 expressat a BMMSC-Exos inhibeix el reclutament i l'activació de CCL2 per als macròfags actuant com un señuelo per unir lig-i CL2 [56].
L'apoptosi està estretament relacionada amb l'IRI. Gu et al. verificat, mitjançant experiments in vivo i in vitro, que els EV(vesícules extracel·lulars)derivats dels hWJMSC(cèl·lules mare mesenquimals)(hWJMSC-EVs(vesícules extracel·lulars)) disminueix l'apoptosi de les cèl·lules epitelials tubulars renals (TEC) mitjançant la inhibició de la fissió mitocondrial mitjançant miR -30 [57]. A més, Li et al. va afirmar que MSC-Exo va frenar la progressió de l'IRI mitjançant la inhibició de les expressions de factors inflamatoris (IL-6, TNF-, NF-kappa B i IFN-y) i factors relacionats amb l'apoptosi (caspasa-9, caspasa escindida-3, Bax i Bcl-2)[50].
L'antioxidació és una mesura eficaç per alleujar I/R. Zhang et al. va revelar que els hWJMSC-EV(vesícules extracel·lulars)exerceixen el seu efecte antioxidant activant el factor nuclear-eritroide 2-factor relacionat Nrf2/ARE [57]. Posteriorment, els experiments de Cao et al. va demostrar que els BMMSC-EV(vesícules extracel·lulars)activen la via de senyalització Keapl-Nrf2 als TEC mitjançant la transferència de miRNA-200a-3p, modulant així els mitocondris perquè tinguin un paper antioxidant [51].
Els models d'IRA induït per fàrmacs s'estableixen generalment mitjançant la inducció de cisplatina. Utilitzant el model AKI induït per cisplatí, Bruno et al. va trobar que els BMMSC-MV protegeixen el ronyó induint expressions de gens anti-apoptòtics (Bcl-XL, Bcl2 i BIRC8) en TEC i inhibint expressions de gens pro-apoptòtics (Caspl, Casp8 i LTA)[58]. Zhou et al. va concloure que huMSC-Exos pot estimular la proliferació de nefròcits in vivo i in vitro induint la fosforilació i l'activació de la via 1/2 extracel·lular regulada de la cinasa (ERK) [52].de Almeida et al. va destacar la funció dels ADMSC-MV en la regulació de cèl·lules lesionades i la xarxa específica de miRNA-mRNA. Per exemple, miR-141 s'orienta a Uk2 per regular l'autofàgia, i miR-377 s'orienta a Cull per modular el cicle cel·lular [53]. Wang et al. va descobrir que el preprocessament huMSC-Exo pot prevenir la toxicitat renal induïda pel cisplatí in vivo i in vitro mitjançant l'activació de l'autofàgia [59]. Jia et al. va realitzar dos estudis i va identificar 14-3-3 com un nou mecanisme d'autofàgia activat per huMSC-Exos: 14-3-3 actua sobre l'ATG16L, que activa l'autofàgia i, per tant, prevé l'IRA induïda pel cisplatí [60, 61]. Ullah et al. recentment va proposar que els BMMSC-EV(vesícules extracel·lulars)i l'ecografia focalitzada per pols alleugen la lesió cel·lular induïda per cisplatí mitjançant la inhibició dels inflamasomes NLRP3 mediats per hsp70-[62].
Fig. 2 Vies funcionals dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars)en diferents models AKI.MSC-EV(vesícules extracel·lulars)pot alleujar l'AKI inhibint l'oxidació, l'apoptosi i la inflamació i regulant l'angiogènesi, el cicle cel·lular, la regeneració, l'autofàgia i la proliferació. MSC(cèl·lules mare mesenquimals), cèl·lules mare mesenquimals; EVs, vesícules extracel·lulars; AKI, lesió renal aguda; I/R, isquèmia-reperfusió; Model de CLP, lligadura cecal i punció induïda per cisplatí
Model AKI a causa de la miòlisi induïda pel glicerí
En els darrers anys, el model AKI degut a la miòlisi induïda pel glicerí també ha rebut molta atenció. En aquest model, Bruno et al. va trobar que els BMMSC-EV(vesícules extracel·lulars)(principalment Exos) s'enriqueixen en ARNm específic (CCNB1, CDK8 i CDC6), que influeixen en l'inici i la progressió dels cicles cel·lulars. Els miRNAs enriquits afavoreixen la proliferació per factors de creixement (HGF i IGF-1) i, per tant, alleugen AKI [63]. Mitjançant la bioenginyeria, Tapparo et al. miRNAs específics augmentats (hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p i hsa -miR-486-5p) en BMMSC-EV(vesícules extracel·lulars)per simular l'efecte pro-regeneratiu del mateix i alleujar la lesió renal induïda pel glicerí [54].
CLP
El model AKI preparat per CLP simula l'AK relacionada amb la sèpsia de pacients crítics. En ratolins amb sèpsia, Zhang et al. va revelar que huMSC-Exos inhibeix l'activitat de NF-KkB regulant a l'alça el nivell de miR-146b mentre que regula a la baixa l'expressió de la cinasa associada al receptor de la interleucina-1 [64]. De la mateixa manera, Gao et al. va afirmar que ADMSC-Exo pot regular NF-KB mitjançant la via de senyalització SIRT1, inhibint així la inflamació de l'AKI relacionada amb la sèpsia [65].
Taula 1 Vies funcionals dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars)en diferents models AKI
MSC-EV(vesícules extracel·lulars)i CKD
Hi ha noves evidències que demostren que, en molts casos, l'IRA pot evolucionar cap a ERC [66]. Després de desenvolupar AKI, es va estimar que els riscos addicionals de contraure malalties renals terminals i ERC augmentaven en 0, 4 i 10 casos anuals per cada 100 pacients amb AKI, respectivament [67]. La CKD es caracteritza per una fibrosi progressiva irreversible del parènquima renal. Moltes malalties poden evolucionar cap a ERC, com ara AKI, diabetis, aterosclerosi i síndromes nefròtiques. S'han obtingut nombroses evidències en relació al tractament de l'ERC amb MSC(cèl·lules mare mesenquimals)en assaigs pre i postclínics. En investigacions recents s'ha trobat que el precondicionament de la melatonina millora la capacitat de tractament dels MSC(cèl·lules mare mesenquimals)en el trasplantament autòleg i al·logènic [68,69]. En un assaig clínic que va incloure un 18-mes de seguiment de set pacients amb ERC elegibles, els MSC autòlegs d'una sola dosi(cèl·lules mare mesenquimals)s'ha demostrat que són segurs i tolerables en pacients amb ERC [70]. Aleshores, els investigadors van trobar que el medi condicionat dels huMSC alleuja la fibrosi induïda per l'obstrucció ureteral unilateral (UUO) per proliferació i anti-apoptosi [71]. Fins ara, molts estudis preclínics han demostrat que els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)són eficaços en el tractament de la ERC.
En el model de ratolí de toxicitat renal crònica a causa de la ciclosporina, el medi condicionat es va esgotar els EV(vesícules extracel·lulars), MSC-EVs(vesícules extracel·lulars), i els vehicles elèctrics(vesícules extracel·lulars)pot millorar el pronòstic de les malalties renals [72]. En el model de nefropatia de l'àcid aristolòquic, MSC-EV(vesícules extracel·lulars)reduir significativament les expressions de gens pro-fibrogènics com -SMA, TGF 1 i Collar [73]. En el model UUO, Wang et al. van trobar que BMMSC-Exos alleuja la fibrosi intersticial renal mitjançant la inhibició de TGF- 1 amb miRNA -let7c [74]. Recentment, alguns investigadors van trobar (en el model de ratolí) que huMSC-Exos alleuja la fibrosi intersticial renal suprimint la via P38MAPK/ERK mediada per ROS [75]. Chen et al. va proposar que l'ADMSC-Exos modificat pel factor neurotròfic derivat de la glia estimul els capil·lars perivasculars de la fibrosi tubulointersticial mitjançant l'activació de la via SIRT1/eNOS [76]. A més, investigacions anteriors també van suggerir que ADMSC-Exos regula l'expressió del factor de transcripció Sox9 dels TEC, i la descendència de les cèl·lules Sox9 plus faciliten la regeneració dels túbuls renals en lloc de la transformació fibròtica, alentint així la transició AKI-CKD [17,77] ].
maca ginseng cistanche al ronyó
MSC-EV(vesícules extracel·lulars)i DN
La DN és la principal patogènesi de l'ESRD. Hi ha nombroses investigacions que demostren que el trasplantament de MSC pot frenar la progressió de la DN. Un assaig controlat aleatoritzat va informar que és segur i factible utilitzar les cèl·lules precursores mesenquimals en subjectes amb diabetis tipus 2 [78]; tanmateix, hi ha problemes de rebuig immunitari en el trasplantament al·logènic i danys induïts per la hiperglucèmia a les MSC autòlogues.(cèl·lules mare mesenquimals). Per resoldre aquests problemes, Nagaishi et al. va utilitzar de manera innovadora el sobrenedant d'extracte de gelatina de Wharton per millorar les morfologies, la capacitat de proliferació i la capacitat de mobilització cel·lular dels BMMSC derivats de la diabetis, cosa que permet un trasplantament autòleg efectiu [79]. Recentment, alguns investigadors també van intentar co-cultivar MSC(cèl·lules mare mesenquimals)amb macròfags peritoneals [80] i modificar les MSC(cèl·lules mare mesenquimals)amb l'enzim convertidor d'angiotensina 2 [81] per millorar la capacitat de tractament de les MSC(cèl·lules mare mesenquimals)per DN.
El mecanisme dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars), com a nou mitjà per tractar la DN, està en constant exploració. Gallo et al. va trobar que MSC / cèl·lules mare del fetge humà (HLSC)-EV(vesícules extracel·lulars)pot protegir les cèl·lules mesangials dels danys induïts per la hiperglucèmia mitjançant la transferència de miR-222 [82]. A més, la hiperglucèmia pot induir directament la lesió dels podòcits. Els canvis patològics dels podòcits estan estretament relacionats amb la progressió de la DN. MSC-EV(vesícules extracel·lulars)són capaços de protegir els podòcits i altres cèl·lules renals per diferents mitjans, inclosos els efectes anti-apoptosi, anti-fibrosi i pro-autòfags, tractant així la DN (Fig. 3). Duan et al. va revelar que l'Exo aïllat del medi condicionat de les cèl·lules mare derivades de l'orina humana inhibeix l'expressió de VEGFA i l'apoptosi dels podòcits per miRNA-16-5p, alleujant així el DN [83]. Duan et al. ha demostrat que el miRNA-26a-5p d'ADSC-EV suprimeix l'apoptosi induïda per la hiperglucèmia dels podòcits en ratolins regulant a la baixa les vies de senyalització TLR4 i NF-KB/VEGFA [84] . L'antifibrosi també és un mecanisme important invocat en el tractament de la DN amb MSC-EV(vesícules extracel·lulars). Zhong et al. va informar que els MSC-MV són capaços de suprimir els inhibidors del cicle cel·lular P15 i P19 in vivo i in vitro mitjançant miRNA-45la, reiniciant el cicle cel·lular i revertint així l'EMT i la fibrosi intersticial [85]. Grange et al. considerava que els vehicles elèctrics(vesícules extracel·lulars)d'HLSC i MSC(cèl·lules mare mesenquimals)pot inhibir i revertir la progressió de la fibrosi glomerular i intersticial dels túbuls en els models de ratolí DN regulant a la baixa el gen relacionat amb la fibrosi Serpiala, el lligand FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, col·lagen tipus I i caragol [86]. Jin et al. va verificar que l'ADMS C-Exo debilita l'EMT dels podòcits suprimint la transcripció genètica de ZEB2 per miRNA-215-5p [87]. L'autofàgia també s'ha considerat recentment com un mecanisme per retardar la DN. Ebrahim et al. van confirmar que MSC-Exos millora l'autofàgia i després alenteix la progressió de la DN a través de la via de senyalització mTOR [88]. Jin et al. A més, va demostrar que l'ADMSC-Exo pot inhibir la via de senyalització Smadl/mTOR mitjançant miRNA-486, que promou l'autofàgia i inhibeix l'apoptosi als podòcits, millorant així els símptomes de la DN [89]. Els detalls dels assaigs esmentats es resumeixen a la taula 2.
MSC-EV(vesícules extracel·lulars)i malalties renovasculars ateroscleròtiques
L'aterosclerosi és la causa principal d'estenosi de l'artèria renal. La malaltia renovascular ateroscleròtica (ARVD) pot induir isquèmia renal crònica i conduir encara més a fibrosi, que desenvolupa ESRD. L'angioplàstia renal transluminal percutània és una cirurgia habitual per tractar l'ARVD; tanmateix, és difícil restablir les funcions del ronyó atròfic. Els experiments amb animals han confirmat que la combinació de MSC(cèl·lules mare mesenquimals)amb ARVD per tractar l'estenosi de l'artèria renal ateroscleròtica ajuda a restaurar les funcions del ronyó [90]. Posteriorment, diversos assaigs clínics han demostrat la seguretat de la infusió d'ADMSC autòlegs(cèl·lules mare mesenquimals)en el tractament de l'ARVD [91-93]. A continuació, ADMSC-EV(vesícules extracel·lulars)també s'ha convertit en el focus de recerca recent. En el model de malaltia renovascular unilateral que complica la síndrome metabòlica (MetS), Eirin et al. va demostrar que els ADMSC-EV autòlegs(vesícules extracel·lulars)millorar el sistema microvascular renal en porcs amb malalties vasculars renals metabòliques [94]. A més d'això, Simeoni et al. va identificar encara més el miRNA en els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)com un objectiu important per a ARVD [95].A més, els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)També es va trobar que millora els avantatges de Treg per TGF-hi i, per tant, millora les funcions del ronyó amb estenosi de l'artèria renal en el model MetS més RAS [96]. ADMSC-EV autòlegs(vesícules extracel·lulars)també pot provocar la transformació de fenotips de macròfags de M1 a M2 mitjançant IL-10, per alleujar l'estenosi de l'artèria renal [97].
Al mateix temps, alguns investigadors van proposar que MSC-Exos només pot alleujar parcialment els ronyons envellits induïts per l'estenosi de l'artèria renal [98]. MetS són capaços de canviar la quantitat de càrrega de miRNA als vehicles elèctrics(vesícules extracel·lulars), augmenten els miRNA relacionats amb l'envelliment en els vehicles elèctrics(vesícules extracel·lulars), i fins i tot limitar l'ús de vehicles elèctrics(vesícules extracel·lulars)en teràpia regenerativa exògena mitjançant transcripció anormal [99-101]. Zhao et al. van trobar que els ADMSC autòlegs(cèl·lules mare mesenquimals)poden preservar millor la microcirculació mitjançant estudis comparatius, mentre que els ADMSC-EV(vesícules extracel·lulars)funcionen millor en conservar la integritat dels nefròcits i reduir la necrosi [102]. En resum, el valor d'aplicació dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars)en el tractament de l'ARVD continua en disputa, i es garanteix més investigacions per revelar la seva eficàcia.
Fig. 3 Vies funcionals dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars)en DN.MSC-EV(vesícules extracel·lulars)són capaços de protegir els podòcits i altres cèl·lules per diversos mitjans, inclosos efectes anti-apoptosi, anti-fibrosi i pro-autòfags, tractant així la DN. MSC(cèl·lules mare mesenquimals), cèl·lules mare mesenquimals; EVs(vesícules extracel·lulars), vesícules extracel·lulars; DN, nefropatia diabètica
MSC-EV(vesícules extracel·lulars)i trasplantament de ronyó
El trasplantament de ronyó és el mètode de tractament preferit per als pacients amb insuficiència renal en fase terminal. L'escassetat d'òrgans del donant i la vida mitjana del trasplantament limiten la teràpia [4]. A més, l'IRA induïda per la isquèmia s'observa àmpliament en el trasplantament de ronyó a causa del temps disponible per al desenvolupament de la isquèmia donat el retard entre l'adhesió del ronyó del donant a la isquèmia-reperfusió renal als receptors [103].
Aquesta també és una de les principals causes del retard de les funcions del trasplantament. Per resoldre aquests problemes, s'està estudiant l'emmagatzematge en fred estàtic, la perfusió de màquina hipotèrmica (HMP) i diversos candidats a fàrmacs nous dirigits a la isquèmia i la reperfusió [104]. El treball de del Rio et al. va verificar que l'HMP i la perfusió regional normotèrmica són preferibles a l'emmagatzematge en fred estàtic [105]. A més, els investigadors es dediquen a trobar altres maneres efectives de complementar les tècniques actuals.
Un assaig amb 105 subjectes xinesos amb trasplantament de ronyó que van rebre MSC autòlegs(cèl·lules mare mesenquimals)en la reperfusió del ronyó trasplantat suggereix que és factible i segur utilitzar MSC(cèl·lules mare mesenquimals)en el trasplantament de ronyó [106]; tanmateix, un assaig similar realitzat per un altre equip d'investigació recentment va trobar que les complicacions postoperatòries del trasplantament renal, les complicacions infeccioses, les funcions renals, la freqüència de rebuig i el temps de supervivència no mostren diferències estadístiques amb el control del 1- seguiment anual[107]. Per tant, l'efecte protector dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars)en els ronyons trasplantats segueix sent una qüestió de disputa. Gregorini et al. van demostrar que afegint MSC(cèl·lules mare mesenquimals)/EVs(vesícules extracel·lulars)a la solució de Belzer en el període HMP pot protegir el ronyó de lesions isquèmiques preservant el mecanisme enzimàtic essencial per a la viabilitat cel·lular [108]. Els experiments de Koch et al. van indicar que els MSC-EV(vesícules extracel·lulars)regular fins a cert punt la immunoreacció als trasplantaments renals al·logènics[109]. Significativament diferent d'això, en establir un model de rata de trasplantament de ronyó heterotòpic, Jose Ramirez-Bajo et al. va trobar que els MSC autòlegs(cèl·lules mare mesenquimals)allargar el temps de supervivència dels trasplantaments i subjectes en el model de rata de rebuig renal, mentre que els EV(vesícules extracel·lulars)no [110]. Aquest tema poques vegades s'estudia i cal investigar més abans que es pugui treure una conclusió.
Taula 2 Vies funcionals dels MSC-EV(vesícules extracel·lulars)en models DN
Problemes i perspectives
En investigacions anteriors, els MSC(cèl·lules mare mesenquimals)s'ha trobat que tenen un paper positiu en el tractament de diverses malalties renals. Per exemple, MSC-CM alleuja la glomerulonefritis experimental de la membrana basal antiglomerular en virtut de l'acció antiinflamatòria mediada pels macròfags M2 [111]. En el lupus eritematós sistèmic (LES), el trasplantament al·logènic de MSC mitiga la lesió renal [112]. Els assaigs clínics també mostren que és segur i factible tractar pacients amb LES amb MSC al·logèniques(cèl·lules mare mesenquimals)de donants sans [113]. En el model de síndrome nefròtica induïda per Adriamicina, MSC(cèl·lules mare mesenquimals)principalment tenen el seu paper en la reparació del ronyó mitjançant la regulació de la inflamació [114]. A més, els donants sans i els pacients amb síndrome nefròtica idiopàtica (INS) no presenten diferències òbvies en les funcions i morfologies dels MSC.(cèl·lules mare mesenquimals), que indica que els MSC(cèl·lules mare mesenquimals)es pot utilitzar per tractar l'INS amb cèl·lules autòlogues [115]. El tractament amb MSC exerceix efectes beneficiosos sobre gAN pel mecanisme de paracrina que modula l'equilibri de la citocina Th1/Th2 [116]. En el model de rata de glomerulonefritis induïda per anti-Tyl.1-, MSC precondicionades amb hipòxic(cèl·lules mare mesenquimals)disminuir l'apoptosi glomerular, l'autofàgia i la inflamació mitjançant la transducció del senyal de HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSC(cèl·lules mare mesenquimals)alleujar la hipertensió renal i millorar la funció renal en el model 2-ronyó,1-clip [118]. No es van observar esdeveniments adversos ni esdeveniments adversos greus clínicament en tractar anticossos contra vasculitis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils [119] i malaltia renal poliquística autosòmica dominant [120] amb cèl·lules estromals mesenquimàtiques autòlogues. La investigació existent també proposa que els MSC(cèl·lules mare mesenquimals)possiblement alleujar la glomeruloesclerosi segmentària focal mitjançant IL-22 [121].
En conclusió, tant els models animals com els assaigs clínics van proporcionar moltes proves del potencial dels MSC(cèl·lules mare mesenquimals)en el tractament de malalties renals; tanmateix, hi ha poca investigació sobre el tractament de les malalties esmentades amb MSC-EV(vesícules extracel·lulars), que resta per explorar. Això és possible perquè la separació, purificació i producció massiva de vehicles elèctrics(vesícules extracel·lulars)segueix sent un repte; a més, no s'ha dilucidat el mecanisme pel qual els MSC-EV tracten les malalties renals. A més, tenint en compte la font òptima, la dosi adequada i la via adequada d'administració dels EV(vesícules extracel·lulars), cal dur a terme més investigacions per avaluar l'eficàcia de l'aplicació dels MSC-EV al tractament clínic de les malalties renals.
cistanche wirkungenronyó
Conclusió
En aquesta revisió, vam resumir els avenços recents dels efectes complexos i crítics de MSC(cèl·lules mare mesenquimals)-EVs(vesícules extracel·lulars)en malalties renals, com ara AKI, CKD, DN, ARVD i trasplantament de ronyó. Un gran nombre d'articles avalen que la majoria de les malalties renals es poden beneficiar de MSC(cèl·lules mare mesenquimals)-EVs(vesícules extracel·lulars); tanmateix, els efectes del trasplantament de ronyó encara són controvertits. Encara que MSC(cèl·lules mare mesenquimals)-EVs(vesícules extracel·lulars)aïllats de diferents fonts mostren una gran promesa com a agents terapèutics per a les malalties renals en estudis amb animals i assajos preclínics, calen estudis posteriors ja que actualment només s'han descrit alguns treballs clínics.
Referències
Fraser SDS, Roderick PJ. La malaltia renal a l'estudi de la càrrega global de la malaltia 2017.Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
Chade AR. Vasos petits, gran paper: microcirculació renal i progressió de la lesió renal. Hipertensió.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et al. Informe anual 2015 del registre de l'Associació Europea de Renals-Associació Europea de Diàlisi i Trasplantaments (ERA-EDTA): un resum. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.
Bastani B. El present i el futur de l'escassetat d'òrgans per trasplantament: alguns remeis potencials. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Assajos clínics ambcèl·lules mare mesenquimals: una actualització. Trasplantament cel·lular. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.
Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Vesícules extracel·lulars derivades de cèl·lules mare mesenquimals del cordó umbilical humà: un nou paradigma terapèutic. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004
Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Cèl·lules mare mesenquimalsresideixen en 7d pràcticament tots els òrgans i teixits postnatals. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Cèl·lules multilinatge del teixit adipós humà: implicacions per a les teràpies basades en cèl·lules. Eng. de teixits. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
Erices A, Conget P, Minguell J. Mesenchymal progenitor cells in human umbilical cord blood.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.1365-2141.2000.01986.x,
Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et al. Aïllament decèl·lules mare mesenquimalsd'origen fetal o matern de placenta humana. Stem Cells.2004;22(7):1338-45.
Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y. Diferenciació multipotencial de cèl·lules mare derivades de l'orina humana: potencial terapèutic aplicacions en urologia. Stem Cells.2013;31(9):1840-56.
Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S,Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Lliurament terapèutic de cèl·lules estromals mesenquimals: reptes translacionals per a l'aplicació clínica. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.2 01901645.
