Verbascoside: una revisió de les seves activitats antitumorals

Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Resum

El càncer és un conjunt de malalties que inclouen el creixement anormal de cèl·lules que es poden estendre a un altre teixit.Verbascòsid (o acteòsid)és un metabòlit secundari soluble en aigua d'origen natural amb propietats biològiques importants, que es distribueix àmpliament al regne vegetal.Verbascosideés un compost farmacològicament actiu amb moltes evidències recents que avalen les seves activitats biològiques i la seva seguretat. Aquesta revisió se centra en els estudis recents relacionats amb les activitats antitumorals deverbascosidsol i com a agent sinèrgic i nanoproducte. També mostra els últims avenços en els seus efectes antitumorals, la selectivitat citotòxica i les seves eficiències en el tractament del càncer,in vitro, i/ovi-vo.

Paraules clau:Verbascoside, Feniletanoides, Fenilpropanoides, Glicòsids, Citotòxics, Antitumorals

1. Introducció

Malgrat els avenços tecnològics significatius en el diagnòstic i tractament dels tumors en les últimes dècades, el càncer (CA) és una de les principals causes de mort a tot el món[1], i es considera la segona causa de mortalitat. A nivell mundial, l'OMS va registrar 9,6 milions de morts el 2018 [2]. El càncer pot danyar diversos òrgans i es produeix a diferents nivells de teixit. Els AC de pròstata, pulmó colorectal, fetge i estómac són els tipus més comuns d'AC en els homes, mentre que els AC de mama, cervical, tiroides, pulmó i colorectal són els tipus més comuns entre les dones[1]. A més, l'AC sanguini és l'AC més freqüent en nens[3]. Les causes habituals de la CA són els paràmetres de l'estil de vida (90% - 95%), com els hàbits alimentaris de begudes carbonatades, una mala alimentació, fumar, menjar ferralla i un consum excessiu d'alcohol. A més dels factors genètics (5 per cent - 10 per cent )[4]. Avui en dia, quan el Coronavirus es va convertir en pandèmia, les persones amb càncer poden tenir més probabilitats de patir la malaltia del coronavirus (COVID- 19)[5].

Hi ha moltes opcions disponibles per al tractament del càncer, començant per l'extirpació quirúrgica i el tractament amb radiació de la gran biomassa acumulada o de mida del càncer. La següent opció a la cirurgia i la radiació es tracta amb quimioteràpia sistèmica. Els agents quimioterapèutics inclouen agents alquilants (per exemple, doxorubicina), antimetabolits (per exemple, citarabina), agents antitubulines (taxans), hormones, agents d'orientació molecular i fitoquímics[5].

Els fitoquímics són compostos naturals de plantes que serveixen com a recursos vitals per a la teràpia contra el càncer i la producció de nous fàrmacs. Molts exemples de fitoquímics utilitzats en el tractament del càncer inclouen anàlegs de podofilotoxina, anàlegs de taxols, alcaloides de la vinca com la vinblastina i la vincristina i els polifenols. El mecanisme més comú dels fitoquímics és la regulació de les vies moleculars a les cèl·lules canceroses[6]. Els polifenols s'han examinat àmpliament pels seus possibles beneficis, com ara propietats antioxidants, antiangiogèniques, antiproliferatives, antitumorals, hipoglucèmiques i immunomoduladores que han augmentat en les seves aplicacions en aliments funcionals, farmacèutics i indústries cosmètiques[7]. Els compostos fenòlics poden eliminar ràpidament els radicals lliures com els radicals hidroxil, els radicals superòxid, els radicals peroxil, el peròxid d'hidrogen (H2O2) i les espècies reactives d'oxigen (ROS) mitjançant la transferència d'àtoms d'electrons o hidrogen a radicals lliures. Aquests mecanismes són els principals factors fisicoquímics per avaluar l'eficiència antioxidant dels polifenols vegetals[8].

Tot i que s'han fet moltes millores, diversos derivats semisintètics o sintètics de fàrmacs antitumorals depenen de molècules naturals amb propietats antineoplàstiques. En aquest camp, la major contribució de molècules antitumorals pertany als metabòlits secundaris de les plantes, especialment els compostos fenòlics[9]. Els polifenols vegetals poden inhibir el desenvolupament de CA mitjançant la modulació d'algunes de les vies de transducció del senyal que tenen lloc a les cèl·lules canceroses. Els mecanismes antitumorals clau impliquen la modulació d'algunes proteïnes apoptòtiques com la ciclooxigenasa-2, NF-ĸB, l'endotelina- 1 i STAT3 i la modulació en les citocines proinflamatòries[10]. Diversos polifenols són d'origen vegetal i representen unes 8000 estructures diverses. Tenen almenys un o més anells aromàtics que contenen, almenys, un o molts grups hidroxil, que estan connectats a glicòsids o èsters, millorant la seva estabilitat. Els compostos fenòlics inclouen diverses molècules, com flavonoides, lignans, estilbens, tanins i àcids fenòlics (àcids hidroxicinàmics i àcids hidroxibenzoics)[11].

Els glucòsids feniletanoide-fenilpropanoides (PPG) són compostos àmpliament distribuïts en el regne de les plantes, la majoria d'aquests compostos estan aïllats de plantes medicinals, que són solubles en aigua i dissolvents orgànics[12]. Aquests tipus de glucòsids no són específics de cap òrgan de la planta, s'han aïllat de fulles de plantes, parts aèries, escorces, arrels, calls i cultius cel·lulars[13][14]. La majoria d'aquests glucòsids reportats encara es van aïllar de les famílies Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae i Lamiaceae [15].

L'estructura bàsica es caracteritza per 3 parts que són la part hidroxifeniletil (C6-C2), la part d'àcid cinàmic (C6-C3) i la part de sucre (que normalment és di o trisacàrid) a la qual s'uneixen els dos primers fragments per l'enllaç glicosídic. [16] tal com es mostra a (Figura 1)[17]. En els últims anys, l'atenció ha anat creixent sobre aquest tipus de glucòsids,verbascosid(VERB) en particular, per l'elevat nombre de literatura que defineix la seva part evident en la profilaxi i tractament de diferents trastorns i malalties.[18]

Aquesta revisió es va fer per centrar-se enverbascosidi la sevain Vivo i/oen vitroactivitats anticancerígenes contra diferents tipus de tumors o línies cel·lulars cancerígenes. També s'estén per mostrar el possible mecanisme anticancerígen sol o en combinació amb altres fàrmacs anticancerígens. A més, en breu es comentaran algunes noves aplicacions de VERB amb la nanotecnologia. A més, aquest estudi crida l'atenció sobre l'alta eficiència i seguretat de VERB per entrar en el camp clínic.

2. Química i Biosintètics Camí de Verbascoside

(VERB)

VERB és un metabòlit secundari important que es distribueix en diferents espècies vegetals, format per quatre fragments, alcohol feniletílic, àcid cafeic, ramnosa i glucosa. La via biosintètica de VERB encara està per dilucidar completament. Els primers passos són coneguts, però encara no es coneixen nombrosos intermedis i enzims clau amb els seus gens corresponents. El coneixement existent d'aquesta via biosintètica depèn d'experiments que inclouen l'alimentació de plantes amb precursors marcats amb isòtops específics [19]. La biosíntesi comença amb la generació de precursors de tirosina i fenilalanina a través de la via de l'àcid shikimic[20]. La part hidroxitirosol de VERB es sintetitza a partir de la tirosina a través de la tiramina i també de la dopamina, però, la seva part de cafeoil es biosintetitza a partir de la fenilalanina a través de la via de l'àcid cinàmic [21]. La molècula de dopamina es combina en glicòsid feniletanoide-fenilpropanoide per oxidació a aldehid, després reducció a alcohol, seguida de -glicosil·lació-[22]. La part del sucre és un disacàrid (ramnosa i glucosa) les parts feniletanoides i fenilpropanoides s'uneixen a la part de ramnosa per èter ienllaç èster respectivament[19].

Fins ara s'han descobert moltes bioactivitats de VERB, té un ampli ventall d'activitats farmacològiques. Les plantes que són riques en aquests glucòsids són conegudes per les seves potents activitats antioxidants [23]. Molts investigadors van utilitzar diversos models de tumors per identificar les activitats antitumorals dels PPG. VERB, conegut PPG, que té diferents activitats clíniques in vitro i in vivo sobre diverses malalties[24][25], amb bioactivitats recolzades per l'evidència que inclouen neuroprotecció [26], antidiabètic[27], antioxidant[28], anticancerígen[29]antiinflamatori, antiandrògens, antimicrobià [30][31][32]. Els estudis de toxicitat sobre VERB van mostrar el seu alt nivell de seguretat com a DL50 oral inferior a 2000 mg/kg, la qual cosa li confereix un alt nivell de seguretat[33].

3. Anticàncer Activitats

VERB va mostrar activitats anticancerígenes contra moltes línies de cèl·lules canceroses com es mostra a continuació.

3.1. Cervell Càncer

El glioblastoma és un dels tumors malignes més freqüents en els gliomes, constitueix al voltant del 45,5 per cent dels tumors malignes primaris del cervell[34]. SHP- 1 és una de les proteïnes fosfat de tirosina, que es considera un gen supressor de tumors únic que està implicat en diferents distintius del glioblastoma i altres tipus de càncer. El mecanisme clau pel qual SHP- 1 limita la progressió i el desenvolupament del càncer és la capacitat de debilitar les vies de senyalització, que controlen la proliferació cel·lular, la migració, la supervivència i la invasió [35]. L'activitat SHP- 1 es pot inhibir per un petit ARN interferent (siRNA)[36].

El 2018, investigadors xinesos van estudiar les activitats anticancerígenes de VERB orientant-se a la proteïna tirosina fosfatasa (SHP- 1) i STAT3. El resultat va mostrar una menor activitat VERB quan es va administrar juntament amb si-SHP- 1 (siRNA més SHP{- 1) i una major migració i invasió cel·lular en comparació amb la que es mostra als ratolins tractats amb VERB[37]. A més, la taxa de supervivència en el grup de ratolins tractats amb una combinació de temozolomida (TMZ) i VERB va ser inferior a la dels grups tractats amb VERB o TMZ només amb una apoptosi més alta. Els resultats van indicar que si-SHP- 1 podria invertir parcialment l'efecte del VERB, disminuint l'expressió de SHP- 1 i augmentant l'expressió de p-STAT3, (p-STAT3 que sovint s'associa amb la cèl·lula). supervivència, proliferació i transformació) [38]. Els resultats van demostrar que VERB va millorar la inhibició induïda per TMZ en la invasió i migració de cèl·lules U87 (línia cel·lular de tumor cerebral) [39]. A més, la combinació de TMZ amb VERB va oferir una capacitat terapèutica per al tractament del glioblastoma. Aquest efecte sinèrgic de VERB sobre els mecanismes terapèutics de TMZ es va explicar a través de la via de les proteïnes quinases activades per mitògens (MAPK). Aquest efecte sinèrgic també es va demostrar a la línia cel·lular C6 del glioblastoma de rata tractat per TMZ, amb VERB. Després del cotractament, els resultats van mostrar nivells d'expressió més alts de LC3 i LAMP1 (marcadors d'autofàgia)[40] i una taxa de conversió més alta de LC3-I a LC3II (signe de generació d'autofagosoma), donant lloc a una millora de l'autofàgia. A més, la teràpia combinada va mostrar nivells d'expressió de p-ERK, P-38 i p-JNK (MAPK que es van activar en resposta a estímuls d'estrès) més alts que el tractament amb TMZ només[37].

3.2. Colorrectal Càncer

El càncer colorectal (CRC), el segon càncer més comú als Estats Units, està associat amb una alta prevalença de mutacions[36]. VERB té un alt efecte sinèrgic amb 5-Fluorouracil (5-Fu) contra les cèl·lules canceroses colorectal. La resistència de les cèl·lules canceroses colorectal estava relacionada prèviament amb la regulació de la via AKT/PI3K en aquestes cèl·lules tumorals[41] i, per tant, s'ha suggerit la supressió d'aquesta via per sensibilitzar les cèl·lules canceroses al tractament convencional. L'expressió gènica de Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K i caspasa-3,8,9 es va avaluar en cèl·lules Caco{-2 tractades amb 5- Fu més VERB com a tractament combinat. El tractament combinat va donar lloc a un nivell d'expressió Bax més gran que 5-Fu (1{0 μM) i VERB (0,1 μM) sols. A més, les cèl·lules tractades amb VERB més 5-Fu van mostrar una relació P-AKT/AKT total més d'1 vegades més baixa que la de les cèl·lules de control, cosa que suggereix una millora de les cèl·lules de càncer de còlon a 5-Fu[42 ]. El tractament combinat va indicar una disminució significativa de PI3K que va arribar al 89,14 per cent en comparació amb les cèl·lules control. En el cas de les caspases-3, 8 i 9, el tractament combinat va augmentar aquestes caspases en 7,1 vegades, mentre que l'augment va ser de 6,7 vegades en el cas d'utilitzar 5-Fu només en comparació amb el control[43 ].

En un altre estudi, es van utilitzar línies cel·lulars LoVo, HCT- 116, SW620 i HT- 29 de càncer colorectal humà per a l'estudi in vitro i cèl·lules HCT- 116 per a l'estudi in vivo amb ratolins nus. . VERB va demostrar que amb dosis creixents (20, 40 i 80 mg/kg/dia), les taxes d'inhibició del pes del tumor eren del 42,79 per cent, 53,90 per cent i 60,99 per cent, respectivament. En particular, a una dosi més alta, l'eficiència antitumoral de VERB era similar a 5-Fu. VERB també va millorar l'expressió de Bax, HIPK2 i p53 (proteïnes pro-apoptòtiques) en tumors[44], i va disminuir l'expressió de Bcl-2 (proteïna anti-apoptòtica) de manera dependent de la dosi. Quan VERB s'administra juntament amb un inhibidor específic de p53-(PFT-a), la taxa d'apoptosi es redueix molt, això proposa fermament que l'apoptosi induïda per VERB és el resultat de l'activació de la via de senyalització p{53-HIPK2. [45].

3.3. Pulmó Càncer

El càncer de pulmó és la principal causa de mortalitat per càncer a tot el món (18,41% de les morts per càncer) i provoca més morts que els càncers colorectal, cervical i de mama junts[46]al voltant del 15% dels pacients amb càncer de pulmó segueixen vius cinc anys després del diagnòstic perquè aproximadament El 70% dels pacients tenen una malaltia progressiva en el moment del diagnòstic[47].

Els mecanismes antitumorals de VERB sobre la viabilitat de les cèl·lules A549 (cèl·lula d'adenocarcinoma dels alvèols humans), HT-29 (cèl·lula cancerígena del còlon humà) i MCF-7 (línia cel·lular de càncer de mama humà) i Es van observar mecanismes incloses l'aturada del cicle cel·lular, la modificació de l'apoptosi i el nivell intracel·lular de ROS (que tenen un efecte antitumoral a alt nivell)[48]. La reducció de la viabilitat cel·lular depenia de la concentració, a 100 µg/mL, la viabilitat cel·lular es va reduir per VERB com a 60,9 per cent, 65,6 per cent, 68,6 per cent en A549, HT-29 i MCF-7 cèl·lules respectivament. L'IC50 de les cèl·lules MCF-7 era inferior a la d'altres cèl·lules (i.e. A549 i HT-29), que indicaven una major sensibilitat d'aquestes cèl·lules a l'activitat antitumoral de VERB, tal com es mostra a (figura 2). La taxa d'apoptosi va augmentar 2,3, 2,5 i 7,5-vegades a les cèl·lules A549, MCF{-7 i HT{-29, respectivament, en comparació amb les cèl·lules control. VERB també va mostrar un augment en la producció de ROS a totes les cèl·lules canceroses amb efectes màxims d'1 a 2 hores després del tractament amb VERB (100 ug/mL), les cèl·lules pulmonars A549 van mostrar la sensibilitat més alta, amb nivells de ROS que van augmentar un 9,4 per cent, 21,3. per cent, i 37,7 per cent, després de períodes d'incubació de 2, 3 i 24 hores, respectivament [49].

3.4. fetge Càncer

L'òrgan més gran del cos humà, el fetge, que pot estar exposat a moltes condicions i rutines (per exemple, infecció viral, toxines i abús d'alcohol) que provoquen inflamació i danys, que poden avançar al carcinoma hepàtic; la producció excessiva de citocines proinflamatòries és la principal causa d'inflamació i dany al fetge[50].

Es va estimar l'acció inhibidora de VERB contra la producció de factor de necrosi tumoral (TNF-) i interleucina-6 (IL-6) en comparació amb la silimarina. Al principi, les cèl·lules HepG2 (línia cel·lular de càncer del fetge humà) es van tractar amb VERB a 40, 60 i 80 μM, després les cèl·lules es van tractar amb alcohol per induir la producció de citocines (és a dir, TNF- i IL-6 ); la inhibició màxima (en comparació amb el control) mostrada a una concentració de VERB de 80 μM que és independent del temps. Es va avaluar que la inhibició d'IL-6 i TNF- per VERB era del 37,9% i del 28,3% respectivament, mentre que la silimarina a 100μM va mostrar un 29,9% i un 38,7% d'inhibició de TNF- i IL-6, respectivament. 33].

Figura 2. Corba de resposta conc, que mostra l'IC50 per a cada tipus de cèl·lula. MCF-7 mostra una major sensibilitat al tractament amb una IC50 més baixa,

mentre que MCF- 10A no mostra canvis notables després del tractament, cosa que indica l'alta selectivitat de VER.

VERB va mostrar una alta eficàcia contra el carcinoma hepatocel·lular (HCC) després d'analitzar la proliferació i la migració de cèl·lules en xenografts HLF, JHH-7 i BEL7404 (línia cel·lular de tumor hepàtic d'humans) en ratolins. A més, també es va analitzar la inhibició de l'angiogènesi per VERB mitjançant cèl·lules endotelials de la vena umbilical humana (HUVEC). La peptidasa relacionada amb la cal·licreïna (KLK) s'ha proposat com a biomarcador tumoral tant en el diagnòstic com en el pronòstic de diferents càncers, a causa de la seva expressió alterada[51]. VERB també té la capacitat d'exercir activitat antitumoral en línies cel·lulars de HCC i en ratolins que es transfecten amb HUVEC augmentant els nivells de p53 i inhibint KLK i angiogènesi i també prohibint la proliferació cel·lular a les tres línies cel·lulars. Tanmateix, la potència de prohibició juntament amb el sorafenib (anticancer) com a cotractament va ser més forta que la del sorafenib o el VERB sol. A més, VERB més sorafenib va ​​mostrar una inhibició de la cicatrització de ferides més alta que el tractament únic, cosa que indica l'alta eficiència de VERB en la prevenció de la migració cel·lular. En el cas de l'angiogènesi, que està relacionada amb el creixement, la progressió i la metàstasi del tumor, la inhibició de la migració, l'alineació i l'allargament dels HUVEC i la formació d'estructures semblants als vasos també van ser molt eficients amb el cotractament [52].

3.5. pit Càncer

S'ha demostrat que l'efecte VERB és similar al dels fitoestrògens coneguts com el resveratrol, la qual cosa indica que VERB té acció estrogènica vegetal[53]. VERB té activitat contra el càncer de mama, que podria antagonitzar la regulació de l'element de resposta d'estrògens (ERE) luciferasa per estradiol, això perquè VERB té un efecte competitiu amb l'estradiol bloquejant els receptors d'estrògens a les cèl·lules HeLa. VERB va interactuar amb Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), que és un gen que codifica proteïnes, donant lloc a la seva fosforilació, que al seu torn podria dificultar la proliferació cel·lular. A més, VERB va demostrar que promou l'expressió de la proteïna activadora 1 (AP- 1), que pot regular diversos processos cel·lulars, incloent la proliferació, la diferenciació i l'apoptosi; L'AP- 1 activat pot reduir l'expressió gènica MYC (un oncogen) i CDk6, que és una clau important en la progressió del cicle cel·lular[54].

A Turquia, alguns investigadors van aïllar el VERBPhlomisnissoliii va estudiar la capacitat del VERB per a la inducció apoptòtica en les línies cel·lulars de càncer de mama. VERB IC50 per a línies cel·lulars MCF-7 i MDA-MB 231 després de l'exposició a diferents concentracions de VERB, tal com es mostra a (taula 1).

Taula 1. VERB IC50 per a línies cel·lulars MCF-7 i MDA-MB 231.Després d'utilitzar diferents concentracions de VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 i 0,1 μM), el resultat va mostrar que només 100 μM eren efectius amb l'activitat citotòxica més alta en MCF{ {10}} després de 72 h i activitat citotòxica més alta a MDA-MB 231 després de 24 h, 48 h i 72 h[55].

3.6. Hematològic Càncer

La dinàmica de les cèl·lules mare hematopoietiques pot preceder a molts càncers de sang, que inclouen la síndrome mielodisplàstica, les neoplàsies mieloproliferatives, la leucèmia limfocítica crònica i la leucèmia mieloide aguda[56]. Kyung-Won Lee i el seu grup van revelar que VERB va impedir el creixement de cèl·lules HL-60 (línia cel·lular de leucèmia humana) en un estil depenent del temps i de la concentració amb un IC50 de 30 mM. A més, l'anàlisi citomètrica de flux va revelar que VERB bloquejava la progressió del cicle cel·lular a la fase G1 a la cèl·lula HL-60[57]

La nanotecnologia és l'ús de material a escala atòmica, molecular o supramolecular per a diferents finalitats. Medicinalment, la nanotecnologia juga un paper avançat en la millora de l'absorció, la biodisponibilitat i l'eficàcia dels fàrmacs[58]. S'ha demostrat que els nanoportadors carregats d'antioxidants es poden utilitzar en diverses formulacions amb un efecte antioxidant alt i d'alliberament controlat que satisfería les demandes modernes dels consumidors[11]. Recentment, científics xinesos van desenvolupar un nou sistema per a un millor lliurament de VERB per millorar el seu efecte quimioterapèutic contra el tipus de cèl·lules de leucèmia resistents als fàrmacs (K562/A02, KA). Un nou producte combinat de poli N-isopropil acrilamida amb nanoshells d'or va mostrar un millor paper en el lliurament de fàrmacs[59]. El nanoproducte VERB (200 mm) va mostrar efectes inhibidors del tumor evidents augmentant l'expressió de caspases iniciadores (p. ex. caspasa 3,8,9) dins de les cèl·lules KA amb la mida més petita del tumor en comparació amb un grup control i els tractats només amb VERB. , i el resultat va demostrar que aquest sistema de lliurament millora l'activitat anticancerígena de VERB

3.7. Pell Càncer

Els polifenols d'origen vegetal són coneguts per les seves característiques antioxidants, antiinflamatòries, antimutagèniques i antiproliferatives.en vitroien viu[61]. Es va confirmar que els efectes protectors dels polifenols del te verd contra el càncer de pell induït per UVB[62], les procianidines en llavors de raïm[63], la curcumina, la silimarina i la genisteïna eren potents agents protectors contra els passos d'inici i progressió de la carcinogènesi UVA i UVB al ratolí. model[64][65][66][67]. Tanmateix, a causa de la seva pobre absorció gastrointestinal, poca biodisponibilitat i metabolisme millorat; el valor clínic quimioprotector de VERB i altres polifenols per via oral encara es qüestiona[68].

A més, VERB ha demostrat ser més tòxic a les cèl·lules A5 (càncer multietapa de pell de ratolí) que a les cèl·lules C5N (no cancerígenes). Es va trobar que VERB va reduir de manera diferent la fosforilació de la proteïna ribosòmica S6 i va millorar la fosforilació de p53, Creb1, Stat6, Fak1 i pro-apoptòtic Stat1 a A5 en comparació amb les cèl·lules C5N, així com, VERB va donar lloc a la supressió de la MMP{{ 12}} i activitats MMP-9 a les cel·les A5. Això indica que VERB ha evidenciat la selectivitat cap a les cèl·lules tumorals[69].

3.8. Pròstata Càncer

El càncer de pròstata és un dels carcinomes més freqüents en homes[70]. Hi ha molts agents quimioterapèutics per tractar el càncer de pròstata, que són extremadament tòxics per als teixits normals[71]. Per resoldre aquest problema, la coteràpia d'un agent quimioterapèutic amb un remei posseïa un efecte antiproliferatiu. Diversos estudis han revelat que els metabòlits secundaris naturals que tenen una part d'àcid cinàmic tenen efectes antiproliferatius sobre les línies cel·lulars tumorals [57].

VERB té la capacitat de promoure l'apoptosi de la pròstata de rata i inhibir la hiperplàsia benigna de pròstata (HBP). VERB amb tractament a dosis altes pot provocar apoptosi a les cèl·lules de pròstata de rata, que és significativament més alta en comparació amb un grup model[72]. El tractament amb VERB va prevenir significativament la proliferació cel·lular i les capacitats de migració de la línia cel·lular del tumor de pròstata masculina (per exemple, cèl·lules PC-3 i Du- 145) mitjançant la supressió de la via HMGB1/RAGE, la qual cosa va donar lloc a una regulació a la baixa del TGF- -progressió de la transició epitelial-mesenquimal (EMT) associada

[73].

4. Divers

L'ADN està sotmès a un estrès continu, que resulta del metabolisme cel·lular o de factors ambientals [74]. Les espècies reactives d'oxigen (ROS) causen danys a l'ADN a través del dany oxidatiu, per tant, juguen un paper important en l'inici dels tumors [75]. L'estrès oxidatiu de l'ADN s'ha implicat en la inducció de diverses malalties, com ara la inflamació, les malalties del cor i el càncer[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) és una planta coreana rica en VERB[77]. Un estudi coreà recent va aclarir el paper essencial de l'AAD en la prevenció del dany oxidatiu de l'ADN. Els resultats van mostrar que l'AAD eliminava l'àcid 1,1-difenil-2-picril hidroxil (DPPT) i 2,2-azino-bis ({3-etilbenzotiazolina-6-sulfònic). ) els radicals lliures de sal diamoni (ABTS) de manera dependent de la dosi, IC 50 per a AAD i control (àcid L-ascòrbic) van ser de 8,8 i 5,0 ug/ml respectivament en el cas de DPPT, i de 6,47 i 10,49. ug/ml, respectivament, en cas d'ABTS. ADD també va millorar la viabilitat cel·lular en comparació amb les cèl·lules control després de l'exposició a danys induïts per H2O2-[78].

VERB es considera com l'antioxidant més fort reconegut en els residus dels molins d'olives australians [79]. VERB L'hidroxitirosol i l'oleuropeïna a 10 μM van disminuir significativament la proliferació d'adenocarcinoma gàstric (cèl·lules AGS) en un 19, 27 i 16 per cent, respectivament. Tot i que, l'extracte d'acetat d'etil dels residus del molí d'oliva (extracte de bisfenols) era més potent com a antiproliferatiu que només VERB[80].

VERB també va mostrar activitat antitumoral contra el carcinoma de cèl·lules escamoses orals (OSCC) en disminuir la vitalitat i la metàstasi de les cèl·lules canceroses HN6 i HN4, alhora que estimulava l'apoptosi. VERB va inhibir eficaçment l'activació i aigües avall del factor nuclear (NF)-jB i l'expressió de Bcl-2/Bcl-XL, donant lloc a una alta taxa d'apoptosi cel·lular OSCC, en conseqüència, l'expressió d'ARNm i metaloproteinasa de matriu-9 s'ha suprimit, per tant, VERB inhibidor de metàstasi de cèl·lules canceroses

[81].

4.1. VERB i Nanotecnologia

Basat en l'avantatge de la nanotecnologia en la terapèutica del càncer per millorar la farmacocinètica i reduir les toxicitats sistèmiques de les quimioteràpies assumint l'orientació selectiva i el lliurament d'aquests fàrmacs anticancerígens als teixits tumorals[82]. Així, l'efecte beneficiós de les nanopartícules carregades d'agents medicinals ha arribat a una conclusió molt alta[83]. Molts investigadors estudien l'aplicació de nanopartícules carregades de VEBR en el tractament del càncer i els resultats van ser millors que sense nanopartícules. VERB transportat sobre nanopartícules de níquel va mostrar un efecte sinèrgic sobre la inducció de l'apoptosi en una línia cel·lular eritroleucèmica humana resistent a la doxorubicina (K562). Les observacions demostren que el níquel té la capacitat de facilitar l'absorció de VERB a les cèl·lules K562. A més, un estudi in vivo va indicar que el creixement del tumor en els ratolins podria ser inhibit de manera eficient per aquestes nanopartícules. Per tant, VERB-Nickel pot servir com un nou enfocament per conduir de manera sensible les cèl·lules tumorals a una quimioteràpia efectiva[77]. També es van estudiar nanopartícules d'or (Au) VERB i es va demostrar que les nanopartícules VERB-Au proporcionaven una estratègia eficaç per controlar el creixement de les cèl·lules tumorals[29].

4.2. Seguretat i lateral Efectes de VERB

VERB té una àmplia gamma d'activitats biològiques i farmacològiques, per la qual cosa és important estudiar els seus efectes secundaris i la toxicitat.[18]. VERB té una LD50 oral inferior a 2000 mg/kg, la qual cosa li confereix un alt nivell de seguretat[33]. Una única injecció intraperitoneal de VERB a 1, 2 i 5 g per kg no va induir morts ni efectes secundaris en ratolins. Per tant, es va trobar que el valor DL50 de VERB era superior a 5 g per kg, i una substància amb una DL50 en el rang de 1 - 5 g per kg es considera baixa tòxica[84]. A més,invito, VERB no va mostrar efectes citotòxics sobre les cèl·lules HepG2 i NIH a concentracions de fins a 400 μM, així com, VERB no va provocar canvis significatius en els paràmetres hematològics, bioquímics i histopatològics [85]. Es poden requerir estudis més amplis per establir els possibles efectes adversos de VERB.

5. Conclusions

Aquesta revisió va resumir els últims estudis que van demostrar les activitats antitumorals de VERB. Com a compost polifenòlic, VERB va mostrar potents eficiències antioxidants i antiproliferatives, sol i com a agent sinèrgic. VERB té la capacitat de ser més eficaç quan s'administra juntament amb un agent quimioterapèutic (p. ex. TMZ, {{0}}Fu, cisplatina, sorafenib, etc.). A més, es necessita una dosi efectiva més baixa de l'agent quimioterapèutic amb el cotractament i, per tant, efectes menys tòxics de la quimioteràpia. Per exemple, IC50 de 5-Fu es va reduir molt d'1,1990 μM, quan s'utilitza com a tractament únic a 0,1875 μM quan es combina amb 0,1 μM VERB. VERB més les 5-cèl·lules tractades amb Fu, van mostrar els nivells més baixos de p-AKT, en comparació amb les cèl·lules tractades VERB, control i 5-Fu.

Les cèl·lules resistents es caracteritzen per un transport de membrana modificat, millora en la reparació de l'ADN, defectes en la via apoptòtica, modificació de proteïnes, molècules diana i mecanismes de via, com ara la desactivació enzimàtica [86]. Una manera de superar la cèl·lula tumoral resistent a múltiples fàrmacs és el nanoproducte, que millora la biodisponibilitat dels agents anticancerígens dins de la cèl·lula tumoral. El nanoproducte VERB va estimular significativament l'expressió de caspases relacionades amb l'apoptosi a les cèl·lules tumorals, cosa que podria oferir un nou enfocament quimioterapèutic en el tractament del càncer com la leucèmia. El ROS és com una espasa amb dues arestes, a nivells baixos, el ROS millora la supervivència de les cèl·lules tumorals [87], mentre que a un nivell alt, el ROS pot aclaparar el creixement del tumor mitjançant l'activació d'inhibidors del cicle cel·lular[88]. A més, VERB té una gran capacitat per augmentar ROS dins de les cèl·lules tumorals com A549, HT-29 i MCF{-7 que van mostrar una generació de ROS depenent del temps a les cèl·lules tumorals (1 - 24 hores)[49].

Les dades col·lectives amb l'evidència van demostrar que VERB és un compost actiu amb alta selectivitat, sense toxicitat en animals i sense efectes mutagènics i sembla que serà possible l'ús futur de la coteràpia de VERB i quimioteràpia a la clínica[69] [89]. A més, la càrrega de VERB a les nanopartícules pot proporcionar una bona eina per al lliurament de VERB als llocs de càncer[9].

Malgrat la fortuna de les dades de laboratori, que són accessibles que descriuen les activitats antitumorals de VERB desprésin-vitrineEls resultats s'afegeixen als models animals, moltes preguntes segueixen sense resoldre respecte a les aplicacions clíniques reals. Són importants les investigacions humanes basades en l'evidència a gran escala amb entorns terapèutics precisos. Es necessiten estudis més intensius per assentar el potencial clínic de VERB, permetent així la seva acceptació com a compost terapèutic. VERB també té una estructura especial que suggeria una bastida interessant amb molts llocs reactius per a la química combinatòria.

Conflictes de Interès

Els autors declaren que no hi ha conflictes d'interès pel que fa a la publicació d'aquest article.

Referències

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. i Jemal, A. (2016) Estadístiques de tractament i supervivència del càncer, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Organització Mundial de la Salut (OMS) (2020) Càncer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH i Ham, EM (2010) La relació entre el biaix optimista sobre el càncer i el comportament preventiu del càncer dels adults coreans, xinesos, americans i japonesos que resideixen a Corea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40 anys, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B. i Aggarwal, BB (2008) El càncer és una malaltia prevenible que requereix un estil de vida important Canvis. investigació farmacèutica, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. i Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Esdeveniments greus de COVID- 19: una revisió sistemàtica i una metaanàlisi. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL i Fleury-Souverain, S. (2011) Anàlisi de fàrmacs anticancerígens: una revisió. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR i Jafari, SM (2019) Nanoencapsulation of Carotenoids within Lipid-Based Nanocarriers. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. i Toscano, M. (2011) The Molecular Basis of Working Mechanism of Natural Polyphenolic Antioxidants. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM i McClements, DJ (2017) Enfocaments de nanotecnologia per augmentar la biodisponibilitat dels nutrients. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. i Jafari, SM (2021) Millora del paper de prevenció/tractament del càncer dels carotenoides mitjançant diversos sistemes de nanoentrega. Critical ReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. i Jafari, SM (2020) Millora de l'eficiència dels compostos antioxidants naturals mitjançant diferents nanoportadors. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, ID de l'article: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. i Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Química combinatòria i pantalla d'alt rendiment, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. i Marston, A. (2013) Purification, Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.