Quin és el paper de les cèl·lules CD8 més T en la fibrosi renal

Contacte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

El mecanisme de les cèl·lules CD8 més T per reduir l'acumulació de miofibroblasts durant la fibrosi renal

Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An i Yanjun Dong

1. Introducció

Compost per intersticialfibrosii la glomeruloesclerosi,fibrosi renals'observa amb freqüència en l'etapa final de la malaltia renal crònica (ERC) i es considera un paràmetre comú de diferents tipus d'ERC. Les principals característiques patològiques i esdeveniments centrals defibrosi renalsón l'activació de fibroblasts intersticials renals i l'expansió de miofibroblasts en la malaltia renal obstructiva i la deposició anòmala i excessiva de la matriu extracel·lular, patologies que donen lloc a la destrucció de túbuls renals normals i estructures intersticials. Diversos estímuls i lesions (incloent-hi Ang I, nivells elevats de glucosa, hipòxia, isquèmia, nefrotoxines endògenes o exògenes i molècules immunitàries) poden induir danys cel·lulars als teixits i l'expressió de productes moleculars rellevants[1], que es consideren desencadenants crucials per a inflamació després d'una lesió renal aguda (IRA) [2]. Després de la lesió, les cèl·lules inflamatòries associades es recluten al lloc lesionat pels gradients de concentració de factors quimiotàctics [3], inclosos neutròfils, limfòcits, monòcits/macròfags, cèl·lules dendrítiques i mastòcits. En el procés, el reclutament de cèl·lules immunitàries es veu afavorit per la regulació de les molècules d'adhesió secretades per diversos tipus de cèl·lules dins del ronyó lesionat [4]. Aquesta sèrie d'esdeveniments produeix una alta concentració de citocines locals i crea un microambient inflamatori sostingut, i després prepara els fibroblasts i els miofibroblasts perquè experimentin l'activació i l'expansió, que finalment condueix a la fibrogènesi renal i l'acumulació i la deposició de matriu excessiva extracel·lular (ECM). Els miofibroblasts i els fibroblasts són les principals cèl·lules efectores de la producció d'ECM. L'ECM és una estructura altament dinàmica que actua com a bastida de suport per a les cèl·lules del parenquimat renal. L'equilibri entre la deposició i la degradació de l'ECM és necessari per mantenir l'homeòstasi dels teixits, mentre que un trencament d'aquest equilibri provocafibrosi renal.

cistanche en venda

La inflamació normalment serveix com a procés de protecció que elimina els danys i afavoreix la reparació del ronyó. Tanmateix, la inflamació no resolta indueix i iniciafibrosi renal. En resposta a les quimiocines alliberades per les cèl·lules renals residents lesionades, les cèl·lules T heterogènies són atretes pel ronyó lesionat en un model defibrosi renal[5-9]. Fins ara, els papers de les cèl·lules T s'han estudiat exclusivament mitjançant diverses tècniques d'esgotament [10-13]. Els estudis creixents van demostrar que les cèl·lules δT, les cèl·lules Th17 i les cèl·lules CD4 més T exerceixen un efecte profibròtic sobre els ronyons lesionats [11, 14], mentre que els Treg protegeixen el ronyó contra lesions ifibrosi[15]. Cal destacar que els Tregs poden matar les cèl·lules immunitàries activades mitjançant el granzim B o Fas-FasL[16-18] i controlar els macròfags de transició del fenotip per prevenir la inflamació i promoure la reparació dels teixits [19-21]. El paper deCD8 més cèl·lules Ten la inflamació renal ifibrosiestà menys definit. Aquí mostrem aquesta infiltració deCD8 més cèl·lules Texisteix durant tot el procés d'inflamació renal ifibrosii té un paper fonamental en la regulació de l'acumulació de miofibroblasts al ronyó lesionat.

beneficis masculins de cistanche

2. Acumulació de miofibroblasts al renalFibrosi

Els miofibroblasts estan implicats en nombroses malalties fibròtiques i cicatrius després de lesions. Utilitzant un ratolí reporter transgènic que expressa proteïna fluorescent verda millorada (GFP) que està regulada pel promotor de col·lagen tipus I alfa 1 (collal), Lin et al. va identificar els orígens de les cèl·lules1-productores de colla al ronyó. Els resultats van mostrar que les cèl·lules que expressaven -SMA eren aproximadament el 75 per cent de les cèl·lules positives per GFP [22]. Així, es demostra que els miofibroblasts són una font principal de producció d'ECM en aquestes lesions, mentre que els fibroblasts també són els principals contribuents de l'ECM del teixit connectiu. Una altra funció important dels miofibroblasts i fibroblasts és el manteniment homeostàtic de l'ECM del ronyó on resideixen. Els fibroblasts produeixen MMP i TIMP, que regulen la degradació i la deposició de l'ECM. Durant la remodelació renal i la resolució de la inflamació, l'expressió de MMP i TIMP canvia l'equilibri per afavorir la deposició d'ECM sobre un entorn que degrada la matriu i, posteriorment, els miofibroblasts s'eliminen per apoptosi [23]. Els fibroblasts restants que presenten un estat quiescent poden provenir de miofibroblasts revertits i fibrocits de sang perifèrica [24].

L'origen exacte dels miofibroblasts durantfibrosi renalés molt controvertit. Investigació considerable sobre l'origen dels miofibroblasts durantfibrosi renalha utilitzat tecnologies de traçament de llinatge i localització de marcadors i finalment ha suggerit que els miofibroblasts poden derivar de cèl·lules progenitores diverses (figura 1). Actualment, els múltiples orígens identificats inclouen l'activació de fibroblasts residents [25, 26], la proliferació i / i la diferenciació de pericits [22]. ,27,28], transició epitelial-mesenquimal (EMT)[29-31], transició endotelial-mesenquimal (Endo-MT)[32,33] i cèl·lules derivades de la medul·la òssia [10,34-40 ], dels quals l'activació dels fibroblasts residents és el contribuent predominant [26]. Un estudi més clàssic va demostrar que el 35% dels miofibroblasts en un model d'obstrucció de l'urètre unilateral (UUO)fibrosi renales van derivar de la medul·la òssia [41]. Recentment s'ha demostrat que la proporció consisteix en la diferenciació de cèl·lules mare mesenquimals (MSC)[42], transició de fibròcits a fibroblasts [36,37] i transició de macròfags a miofibroblasts (MMT)[39,43]. A més, hi ha una contribució d'EMT (5 per cent), Endo-MT (10 per cent) i fibroblast intersticial (50 per cent). Els marcadors comuns de pericits, com PDGFR- i NG2, no són del tot específics dels pericits, de manera que encara s'ha d'aclarir si els pericits identificats i els fibroblasts intersticials són les mateixes poblacions [44]. A més, és probable que els fibroblasts residents, les cèl·lules derivades de la medul·la òssia i els pericits perivasculars siguin les principals fonts de fibroblasts i miofibroblasts activats durant les primeres hores després de l'UUO[22], mentre que no es creu que els miofibroblasts derivats d'EMT i Endo-MT per aparèixer fins set dies després de l'UUO. És important tenir en compte que la matriu de col·lagen és susceptible a la proteòlisi en la fase inicial defibrosi renal. Per tant, en la fase inicial,fibrosiés reversible i prevenciófibrosipodria ser una part eficaç del tractament. Un altre tema important és que la crioteràpia basada en MSC està cridant una atenció creixent a causa de la capacitat dels MSC per servir per protegir-se contrafibrosien la malaltia renal [45].

En particular, la transició de MMT i fibrocits a fibroblasts evidencien que els miofibroblasts passen de cèl·lules derivades de la medul·la òssia. El MMT podria ser un punt de control fonamental per a la progressió de la inflamació no resolta cap al ronyó patògenfibrosi. Un altre tema important és la transició entre els fibrocits i els fibroblastsfibrosi renalpatogènesi. Una qüestió de llarga data en aquest camp és la relació entre els fibròcits derivats de la medul·la òssia i els macròfags productors de col·lagen. A causa de la manca de marcadors exclusius per a aquestes cèl·lules, la identificació de fibròcits a partir de monòcits, macròfags, fibroblasts i miofibroblasts és especialment problemàtica. Les observacions recents proporcionen un impuls més per dilucidar com es podrien distingir els fibròcits pel fenotip Gr1CD115-Colagen It de les altres cèl·lules, i es creu que es desenvolupen a la medul·la òssia a partir de cèl·lules precursores mieloides i migren als llocs de lesió on es diferencien en fibroblasts i promourefibrosi renal [35,37,46].

Figura 1. Els orígens cel·lulars dels miofibroblasts en la fibrosi renal

El procés defibrosi renales regula principalment a nivell de transcripció gènica en resposta a múltiples senyals fibròtics extracel·lulars. Els factors de creixement vitals inclouen el factor de creixement transformant (TGF-), el factor de creixement derivat de plaquetes (PDGF), el factor de creixement bàsic de fibroblasts (FGF2), el factor de creixement del teixit connectiu (CTGF), el factor de creixement epidèrmic (EGF) i l'angiotensina II. S'ha considerat que el TGF- 1 serveix com a mediador predominant de la patologia defibrosi renal, mentre que l'interferó- （IFN- ）, el factor de creixement dels hepatòcits (HGF) i la proteïna morfogenètica òssia 7 (BMP-7) inhibeixen la producció de components de la matriu principalment en contrarestar l'acció del TGF- 1 [47-53 ]. A més, els miofibroblasts i els fibroblasts també poden segregar factors inflamatoris que contribueixen al desenvolupament d'un microambient inflamatori [54,55], com ara TGF- 1, IL-1, interleucina-6 (IL). -6), IL-13, IL-33 i quimiocines [56,57]. Així, el microambient inflamatori té un paper crucial a l'hora d'induir l'acumulació de miofibroblastsfibrosi renal.

3. Fenotips variats de cèl·lules CD8 més T en inflamació renal i fibrosi

En el microambient inflamatori, una varietat de factors proinflamatoris com TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL{-23, IL{-17, C3, C5a, C5b i mediadors antiinflamatoris, inclosos IL-4, TGF-, IL{-10, hemo oxigenasa 1, la resolució i la proteïna D1 són secretats per les poblacions de cèl·lules residents i reclutades. L'expressió i els efectes d'aquests factors inflamatoris presenten les característiques de la dependència del temps i la concentració, que són determinants fonamentals de les fases de lesió i reparació [58]. L'equilibri entre els mediadors pro i antiinflamatoris té un impacte significatiu en l'extensió de la lesió i reparació dels teixits, decideix la direcció en curs entre la inflamació no resolta i la fase de resolució i, finalment, condueix aronyófibrosio rehabilitació. Des del punt de vista clínic, implica una millor comprensió del control de l'equilibri en el ronyó lesionat, la qual cosa pot donar lloc a enfocaments d'intervenció més associats dirigits.fibrosii cicatrius.

Durant la inflamació en la fase inicial defibrosi renal, CD8 més cèl·lules Ttenen un paper fonamental en l'equilibri del microambient inflamatori. En resposta a la lesió renal aguda i crònica, el reclutament i l'activació dels limfòcits T solen preceder l'afluència de macròfags als ronyons lesionats [12]. Mentrestant, la medul·la òssia augmenta la producció i l'alliberament de monòcits a la circulació perifèrica 59]. L'acumulació de cèl·lules T CD8 augmenta a partir del dia 1 i assoleix un màxim el dia 5 després de la lesió UUO [60]. Val la pena assenyalar que l'absència deCD8 més cèl·lules Tno va influir en l'expressió de MCP-1, MIP-1a, MIP-1 i RANTES en ratolins tractats amb UUO [13], perquè altres subpoblacions de cèl·lules T podrien compensar l'absència. CD4 més cèl·lules T iCD8 més cèl·lules Tprodueixen múltiples quimiocines per induir el reclutament de monòcits, com ara KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 i RANTES[12,54]. En resposta al factor estimulant de colònies 1 (CSF1), els monòcits reclutats poden proliferar al ronyó, la qual cosa amplifica la resposta inflamatòria [61-63]. IFN- i TNF- secretats perCD8 més cèl·lules Tiniciar vies de senyalització rellevants per induir la polarització dels macròfags cap al fenotip M1 que pot produir un nivell més alt de citocines proinflamatòries, com ara TNF- i IL-1, IL-6 i quimiocines com MCP-1[ 64].CD8 més cèl·lules Ti les cèl·lules Th2 segreguen IL-4 i IL{-13, induint posteriorment el fenotip Ml infiltrat a canviar als macròfags M2 profibròtics implicats en la reparació i regeneració renal, que són una font important de TGF i antiinflamatoris. citocines, com IL-10, IL-1 [65]. L'activació contínua del TGF- desencadena la transició dels macròfags del fenotip M2a als miofibroblasts dins del ronyó lesionat (MMT)[38,39,66-69]. Cal destacar que els macròfags M2 són les principals cèl·lules efectores de la producció de TGF- 1 que tenen un paper crucial en l'activació dels fibroblasts intrínsecs i l'acumulació de miofibroblasts mitjançant la conducció de l'EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], transició de fibrocit a fibroblast [10,35-37, transició de macròfag a miofibroblast (MMT)[39,43,66,77] i proliferació de pericits [22,27] . A més, els macròfags M2 segreguen IGF-1 i PDGF per mantenir la supervivència dels miofibroblasts i facilitar la proliferació i l'activació dels fibroblasts residents [78,79]. L'exposició de fenotips variats de cèl·lules CD8t en inflamació ifibrosiporta els investigadors a identificar diferents subconjunts de cèl·lules CD8 mésfibrosi renali descobrir la seva funció.

4. El paper de les cèl·lules T CD8 més a la funció renalFibrosi

Un estudi del 2010 no va trobar cap efecte significatiu perCD8 més cèl·lules Tenfibrosi renal[9]. Tappeiner et al. han demostrat que les cèl·lules CD4 més T però noCD8 més cèl·lules Trestaurar la gravetat de la UUO induïdafibrosi. Després de la reconstitució de ratolins RAG-/7 amb cèl·lules T CD4 més oCD8 més cèl·lules Ten un model de ronyó obstruït, es restaura la reconstitució amb cèl·lules T CD4 mésfibrosi, però una reconstitució de ratolins RAG-/- ambCD8 més cèl·lules Tno influeix significativamentrenalfibrosi. Considerant-se reconstituïtCD8 més cèl·lules Tpot no tenir interacció amb les cèl·lules CD4 més T per obtenir el seu efecte in vivo, Tapmeier et al. hipòtesi queCD8 més cèl·lules Ttenen un paper antifibròtic potencial en el model UUO.

Les proves recents del nostre grup i d'altres recolzen la idea d'augmentar la infiltració deCD8 més cèl·lules Ts'atenuarenalfibrosien ratolins. La deficiència de CD8 s'agreujarenalfibrosi, mentre que la transferència adoptiva deCD8 més cèl·lules Ten ratolins CD8 KO disminueixfibrosi renalen ratolins tractats amb UUO 【13,60】. Zhao et al. suggereix que es produeix- -IFNCD8 més cèl·lules Ts'acumulen al ronyó obstructiu per protegir-se de l'UUO induïtfibrosi renal[80]. L'astaxantina indueix el reclutament i la infiltració deCD8 més cèl·lules Tmitjançant la regulació positiva de CCL5. Dades de Prediman et al. revelar aquest esgotament deCD8 més cèl·lules Taugmenta l'expressió del gen fibròtic renal en ratolins apoE-/7 infusió d'angiotensina I (AngII).CD8 més cèl·lules Tmodulada per la vacuna p210 (pèptid relacionat amb apoB-100) podria millorar la hipertensió induïda per AngIl irenalfibrosi[81]. Aquestes troballes apunten a un potencial paper antifibròtic i protector renalCD8 més cèl·lules Ti recolzen la necessitat de definir el paper i entendre el mecanisme de les cèl·lules T CD8 mésfibrosi renal. Les dades de Liu et al. suggereixen que els limfòcits T CD4 més, especialment les cèl·lules Th2, contribueixen al progrés defibrosi renal[11]. Diversos estudis anteriors van suggerir que IL-2, TNF-a, IFN- i IL-12 podrien inhibir el desenvolupament de fibròcits humans i murins, mentre que I{-4, IL{-13 va promoure la diferenciació dels fibròcits dels seus progenitors [10,82,83]. Les cèl·lules T CD4 més aïllades dels ronyons obstruïts de ratolins CD8 KO promouen més la transició de monòcits a fibroblasts in vitro que les cèl·lules T CD4 més aïllades dels ronyons obstruïts de ratolins WT. . Per determinar siCD8 més cèl·lules Tinteractuen amb les cèl·lules CD4 més T per exercir el seu efecte durantfibrosi, les cèl·lules CD4 més T es van esgotar en ratolins CD8 KO o en ratolins CD8 KO reconstituïts amb cèl·lules T CD8 mitjançant l'ús d'un CD4 Ab monoclonal per examinar àrees fibròtiques ifibrosi-nivells de proteïnes relacionats amb els ronyons UUO [13]. D'acord amb els resultats de Tapmeier, ho vam trobarCD8 més cèl·lules Tno afecten significativamentfibrosien absència de cèl·lules CD4 més T. Es redueix l'esgotament de cèl·lules CD4 més Tfibrosial ronyó obstruït, independentment de la presència o absència deCD8 més cèl·lules T.

beneficis masculins de cistanche

5. IFN- -Producció de cèl·lules T CD8 més a la fibrosi renal

Diversos estudis anteriors també han suggerit que els limfòcits T CD8 més podrien tenir un paper en la generació de la immunitat Th1 i en la inhibició de la resposta Th2 [84-86]. El nostre informe anterior va suggerir que la deficiència de CD8 augmentafibrosimitjançant la promoció de la diferenciació de cèl·lules T CD4 més a Th2 [13]. Vam aïllar les cèl·lules CD4 més T dels ronyons obstruïts de ratolins WT i CD8 KO i vam examinar l'expressió d'ARNm dels marcadors Th1 IFN-y i T-bet i dels marcadors Th2 IL-4 i GATA3. L'expressió d'ARNm d'IFN-y i T-bet va disminuir, mentre que l'expressió IL-4 i GATA3 va augmentar en les cèl·lules CD4 més T aïllades dels ronyons CD8 KO UUO en comparació amb les cèl·lules T CD4 més WT. Aquestes dades indiquen que l'esgotament deCD8 més cèl·lules Tpromou la diferenciació de les cèl·lules CD4 més T a un fenotip Th2.

Un estudi inicial va demostrar que l'IFN-y secretat per les cèl·lules assassines naturals (cèl·lules NK) inhibeix l'activació dels fibroblasts al fenotip del miofibroblast i redueixfibrosi renal[87]. De manera consistent, Fariba et al. va suggerir que el fibro Feron peptidomimètic IFN-y dirigit als miofibroblasts que sobreexpressen PDGF R s'atenuafibrosi renal[88]. Ryo et al. va demostrar que l'interferó millora l'efecte antifibròtic de les cèl·lules mare mesenquimals (MSC) en experimentsfibrosi renal, i és a través de la secreció de prostaglandina E2 que les MSC poden exercir un efecte protector sobre rates sotmeses a una lesió per isquèmia-reperfusió (IRI) i UUO [89]. En els darrers anys, els estudis de Patricia et al. suggereix que, a més de NK (mitjançant IFN-y) i les cèl·lules dendrítiques (mitjançant IL-12), els limfòcits CD8 més T, com una altra font d'IFN-y, també milloren el desenvolupament del fenotip CD4 més Th1 【90】.IFN- afavoreix la diferenciació de cèl·lules Th1 de cèl·lules CD4 més T i inhibeix la diferenciació de cèl·lules Th2 [91,92]. De nota,CD8 més cèl·lules Tprodueixen un nivell més alt d'IFN que les cèl·lules T CD4 més després de l'activació del TCR 【90】. A més, l'IFN- exerceix un efecte antifibròtic sobre els ronyons lesionats mitjançant la inhibició de l'activació i la proliferació de fibroblasts i la reducció de la síntesi de col·lagen [93]. Pot ser important per millorar la comprensió dels mecanismes i teràpies defibrosi renalper investigar les característiques d'expressió de les citocines durant el procés patològic. Les dades del nostre estudi anterior van indicar els rols deCD8 més cèl·lules Ten la inflamació renal ifibrosi, on l'IFN- juga un paper clau en el mecanisme regulador de les cèl·lules T CD8 més en el procés patològic [13]. Hem aïllatCD8 més cèl·lules Tde ratolins IFN-y KO i els va injectar o WTCD8 més cèl·lules Ten ratolins CD8 KO. Els resultats van mostrar que WTCD8 més cèl·lules Tpodria reduir la diferenciació de les cèl·lules CD4 més T a Th2 ifibrosi renal, mentre que la reconstitució per IFN-KOCD8 més cèl·lules Tno perjudicavafibrosio transició de Th1 al fenotip Th2. Consistentment, algunes dades del nostre grup i d'altres van indicar que IFN-y segregava perCD8 més cèl·lules Tinhibeix la transició de cèl·lules Th1 a cèl·lules Th2 i, per tant, disminueix la polarització dels macròfags M2 i la transició de macròfag a miofibroblast o transició de monòcit a fibroblast, atenuant posteriorment l'extensió defibrosi renal(Figura 2) [11,13].

6. Les funcions dels subconjunts de cèl·lules T CD8 més identificades per CD44, CD25 i CD62L en l'acumulació de miofibroblasts enFibrosi renal

Actualment, les cèl·lules efectores CD8 més citolíticas T es divideixen en dues subpoblacions segons la secreció de citocines. Tipus 1CD8 més cèl·lules T（Tc1）secreta IFN-, mentre que el tipus 2CD8 més cèl·lules T(Tc2) secreten principalment IL-4 i IL-5 [94]. Tot i que ambdues subpoblacions de cèl·lules efectores s'han identificat en sang perifèrica humana i en pacients amb diversos trastorns clínics [95-99], la seva rols i efectes sobre la inflamació renal ifibrosiromanen relativament indefinits. Hem identificat dos subconjunts de cèl·lules T CD8 més en un model de ratolí induït per UUOfibrosi renal, Tc1 (CD44 més CD25-CD62L-) i Tc2 (CD44 més CD25highCD62Llow), que exerceixen diversos efectes en la construcció d'un entorn inflamatori i profibròtic. Durant l'etapa d'inflamació primerenca, les cèl·lules Tcl són la població principal. Tcl i Tc2 secreten quimiocines que recluten macròfags. A més, Tcl i Tc2 podrien augmentar la secreció de quimiocines dels macròfags i fibroblasts infiltrats. Seguint el desenvolupament defibrosi, les cèl·lules CD8 més T passen al fenotip Tc2, que segrega un nivell més alt d'IL-4 i IL{-13 que Tc1 per induir l'acumulació de macròfags i miofibroblasts M2 al ronyó obstruït (figura 2). Els nostres resultats van demostrar que els macròfags tractats amb Tc1-activen els fibroblasts per secretar factors inflamatoris i produir una MEC excessiva. Cal destacar que Ic1 i Tc2 van secretar IFN-y per inhibir la transició de les cèl·lules T CD4* al fenotip Th2 i, per tant, van disminuir l'expressió d'IL-4 i IL{-13 i l'acumulació de M2a. macròfags fenotípics i miofibroblasts [67,68,100]. A més, alguns estudis van demostrar que les subpoblacions de cèl·lules Th1 que produeixen IFN semblaven estar relacionades amb l'efecte citotòxic deCD8 més cèl·lules T [101].

7. Efecte citotòxic de les cèl·lules CD8 més T sobre els fibroblasts

Els limfòcits T citotòxics podrien matar cèl·lules canceroses, cèl·lules infectades i cèl·lules danyades. Les cèl·lules T CD8 són citotòxiques en moltesfibrosimalalties, com el fetgefibrosi[102], esclerosi sistèmica [103], pulmófibrosi[104], cicatrització de ferides [105] i tumor [106]. Algunes dades mostren que les cèl·lules T podrien induir l'apoptosi dels fibroblasts [107-110]. Tanmateix, si el seu efecte citotòxic es redueixfibrosi renalno ha estat ben estudiat.

Hi ha dues maneres directes per a la citotoxicitat mediada per CTL a les cèl·lules objectiu. Les cèl·lules T CD8 activades produeixen un lligand FAS que interacciona amb FAS a la cèl·lula diana, donant lloc a l'apoptosi de les cèl·lules diana mitjançant l'activació de la caspasa-8 i la caspasa-3. L'altra manera que utilitzen les cèl·lules efectores citotòxiques CD8 més és mitjançant l'alliberament depenent del calci de grànuls lítics especialitzats que inclouen principalment perforina i granzimes. La perforina polimeritza per formar porus transmembrana a la membrana de la cèl·lula diana, permetent la difusió de granzimes al citosol, iniciant així l'apoptosi de la cèl·lula diana mitjançant l'activació de la caspasa -3 [111,112].

CD11c és un marcador utilitzat per identificar i caracteritzar subconjunts de cèl·lules dendrítiques (DC) [113]. El 1987, un estudi va informar per primera vegada que citotòxicCD8 més cèl·lules Tpodria expressar CD1lc [114]. CD1lctCD8 més cèl·lules Tpresenten efectes citotòxics potents in vitro i in vivo [115]. Chen et al. va trobar que responent a la infecció bacteriana, CD11ctCD8 més cèl·lules Tconstitueixen una població heterogènia que es pot dividir encara més en CD11chighCD8 més cèl·lules Ti CD11clowCD8 més cèl·lules T. El primer podria matar directament les cèl·lules CD4 més T activades tant in vitro com in vivo, mentre que el segon podria secretar abundant IFN i induir l'apoptosi de les cèl·lules objectiu EL4(EG7) transfectades amb OVA mitjançant perforina [107. De la mateixa manera, vam separar les cèl·lules CD11c'CD8 més T i les cèl·lules CD11c-CD8 més T del ronyó en ratolins sotmesos a UUO, vam detectar expressions d'ARNm de gens relacionats amb la citotoxicitat, com ara perforina 1, granzima A, granzima B i lligand FAS al dues cèl·lules CD8T i va identificar quin tipus de cèl·lula havia patit apoptosi. Els resultats ho van indicarCD8 més cèl·lules Tes distribuïen al voltant dels fibroblasts i estan relacionats amb l'apoptosi dels fibroblasts. CD1lctCD8 més cèl·lules Tpodria expressar nivells més alts de gens relacionats amb la citotoxicitat que CD11c-CD8 més cèl·lules T. Cal destacar el CD1lctCD8 més cèl·lules Ttenen un paper important en matar fibroblasts (figura 2), tot i que les cèl·lules T CD1lc-CD8 més també podrien induir l'apoptosi dels fibroblasts. Malauradament, no vam identificar més com les dues cèl·lules presenten, respectivament, efectes citotòxics sobre els fibroblasts. Es requereix una major comprensió de l'orientació de l'apoptosi dels fibroblasts i miofibroblasts activats per desenvolupar mesures terapèutiques per atenuarfibrosi renal.

8. Algunes limitacions de la recerca i perspectiva existents

CD8 més cèl·lules Ttenen un paper central en la resposta immune adaptativa. L'activació de les cèl·lules CD8 més T es produeix mitjançant el reconeixement de la classe I del complex d'histocompatibilitat principal de pèptids derivats de patògens (pMHC-I) de cèl·lules presentadores d'antigen (APC) [116]. No obstant això, el mecanisme deCD8mésT cell activació enfibrosi renalinduïda per la inflamació estèril no està dilucidada. El fenotip i la funció deCD8 més cèl·lules Tcanvis amb el microambient inflamatori. Una limitació de les investigacions actuals és que l'equilibri deCD8 més cèl·lules Tsubconjunts en ratolins ambfibrosi renalno està clar. Com millorarfibrosi renalmitjançant l'equilibriCD8 més cèl·lules Tels subconjunts poden ser una qüestió a considerar. Dades de Schumacher et al. demostren que la capacitat de reconèixer tumors autòlegs es limita a aproximadament el 10 per cent dels infiltrats de tumorsCD8 més cèl·lules T[117]. Investigacions anteriors van validar que les cèl·lules CD11c més CD8 més representen el 58 per cent de lesCD8 més T cèl · lulespoblació als ronyons obstruïts. La caracterització restringida dels dos CD1lctCD8 més cèl·lules Ti CD1lc-CD8 més cèl·lules Tpoblacions pel seu fenotip bàsic és una limitació addicional. De fet, no confirmem que aquestes poblacions siguin totes cèl·lules T citotòxiques funcionals i no aconseguim determinar quantes d'aquestes cèl·lules es correlacionen necessàriament amb el nombre de cèl·lules T citotòxiques. CD1lctCD8 més cèl·lules Tpot expressar altres marcadors i realitzar altres funcions. Les cèl·lules CD8 més T podrien matar les cèl·lules tumorals mitjançant l'efecte citotòxic. Hem trobat que les cèl·lules CD8 més T també presenten efectes citotòxics sobre els fibroblasts, però es desconeix si l'efecte citotòxic és específic. Vam plantejar la hipòtesi que el TCR de les cèl·lules T citotòxiques reconeix els miofibroblasts circumdants que es troben en un estat sobreactivat i d'envelliment. L'anàlisi d'ARN-seg i d'espectrometria de masses d'una sola cèl·lula pot ajudar a desemmascarar aquests misteris comparant l'heterogeneïtat genètica i funcional de diversos subconjunts de cèl·lules T CD8.

Figura 2. Regulació de la transició de macròfag a miofibroblast.(1) En resposta a la lesió renal, la medul·la òssia augmenta la producció i l'alliberament de monòcits a la sang perifèrica. Els monòcits circulants es recluten al ronyó lesionat, un procés que depèn de les quimiocines secretades en part pels limfòcits T residents i els macròcits [118,119]. Els monòcits reclutats poden proliferar al ronyó per amplificar la resposta inflamatòria. (2) L'IFN- produït pels limfòcits Th1 i CD8 més T promou la polarització dels macròfags cap a un fenotip M1 proinflamatori [85,90]. (3) Els macròfags infiltrats adopten un fenotip M2 antiinflamatori en resposta a IL4 i IL13 que s'expressen per cèl·lules Th2 i Tc2 [82]. L'activació contínua del TGF- desencadena la transició dels macròfags d'un fenotip M2a als miofibroblasts dins del ronyó lesionat (MMT)[38,39,66-69]. Aquests miofibroblasts derivats de MMT indueixen l'acumulació i la deposició d'ECM i, posteriorment, promouen el desenvolupament defibrosi renal[38,39,43]. (4)Durant aquest procés, dos subconjunts deCD8 més cèl·lules T, Les cèl·lules Tcl i Tc2 segreguen IFN-y per inhibir la diferenciació de les cèl·lules Th2, la qual cosa pot prevenir la polarització excessiva induïda per les cèl·lules Th2 de les cèl·lules M2a [34]. (5) Les cèl·lules Tc1 i Tc2 podrien secretar factors relacionats amb la citotoxicitat per induir l'apoptosi dels fibroblasts, suprimint posteriorment l'expansió dels miofibroblasts.

beneficis masculins de cistanche

9. Conclusions

El nostre estudi anterior ho va revelarCD8 més cèl·lules Tparticipar en tota la inflamació renal ifibrosiprocessar i reduir l'acumulació de miofibroblasts durantrenalfibroside dues maneres:(1)Producció d'IFN-yCD8 més cèl·lules Treduir la diferenciació de les cèl·lules CD4 més T en cèl·lules Th2 per controlar la inflamació ifibrosi. (2) CD11ctCD8 més cèl·lules Tals ronyons obstruïts podria induir l'apoptosi dels fibroblasts. Pot ser beneficiós per a la prevenció i el tractamentfibrosi renalper regular el nombre i la funció de les cèl·lules CD8T en diferents períodes de fibrogènesi. Cada vegada més investigacions sobre l'efecte deCD8 més cèl·lules Tper regular i atenuar la inflamació renalfibrosiserà necessari.

Referències

1. Kurzhagen, JT;Dellepiane,S.Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: un factor de risc cada cop més reconegut per al desenvolupament i la progressió de la CKD. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]

2. Chen, GY;Nunez, G.Inflamació estèril: Sensing and reing to damage.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]

3.Chung, ACK; Lan, HY Quimiocines en lesió renal. .Am. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]

4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Messengers sense fronteres: mediadors de la resposta inflamatòria sistèmica en AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]

5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Disfunció crònica de l'al·lograft renal: el paper de la transició de l'epiteli tubular a la cèl·lula mesenquimal mediada per cèl·lules T. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]

6. Kitagawa, K.; Wada, T; Furuichi, K.; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. El bloqueig de CCR2 millora progressiufibrosial ronyó. Am. J. Pathol.2004,165, 237-246. [Ref creuat]

7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhauer et al. El receptor de quimiocines CCR1 però no CCR5 media el reclutament de leucòcits i el posteriorFibrosi renaldesprés de l'obstrucció ureteral unilateral. Melmelada. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [Ref creuat]

8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M; Linde Y et al, un antagonista del receptor de quimiocines CCR-1 redueixfibrosi renaldesprés de la lligadura unilateral dels urèters. J. Clin. Investig. 2002, 109,251-259. [Ref creuat]

9. Tapmeier, TT; Por, A.; Brown, K.; Chowdhury, P; Sacs, SH; Sheerin, NS; Wong, W. Paper pivot de les cèl·lules CD4 més T afibrosi renaldesprés d'una obstrucció uterària. Ronyó Int. 2010, 78, 351-362. [Ref creuat]

10. Niedermeier, M;Reich, B.∶Gomez, MR;Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke, Y.;Schweda, F;Mack, M. Les cèl·lules CD4 més T controlen la diferenciació de Grl més monòcits en fibròcits. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [Ref creuat]

11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; Li Y; Liang, H; Xu, G.; Chen, S.CD4 més els limfòcits T, especialment les cèl·lules Th2, contribueixen al progrés deFibrosi renal. Am. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [Ref creuat]

12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li, Y.; Dong, Y; Du, J.IL-17A produït tant per cèl·lules δ T com Th17 promoufibrosi renalmitjançant la infiltració de leucòcits mediada per RANTES després d'una obstrucció renal. I. Pathol. 2015.235,79-89. [Ref creuat]

13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J.Esgotament deCD8 més cèl·lules TExacerba la transició de monòcits a fibroblasts induïda per CD4 més cèl·lules TFibrosi renal. I. Immunol. 2016. 196.1874-1881. [Ref creuat]

14. Korn, T.;Betelli,E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 i Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [Ref creuat]

15. Do Valle Duraes, F;Lafont, A.;Beibel, M.;Martin, K.; Darribat, K.;Cuttat,R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; gals, S.; et al. El paisatge de les cèl·lules immunitàries revela un paper protector de les cèl·lules T reguladores durant la lesió renal ifibrosi.JCI Insight 2020,5. [Ref creuat]

16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Avantguarda: la supressió mediada pel contacte per CD4 més CD25 més cèl·lules reguladores implica un mecanisme independent de la perforina dependent del granzima B. I. Immunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl

17. Zheng, L.; Sharma, R.; Gaskin, F; Fu, SM; Ju, STA nou paper de IL-2 en la inflamació autoimmune específica d'òrgans més enllà del punt de control regulador de les cèl·lules T: tant la mutació IL-2 com la mutació Fas prolonguen la vida útil dels ratolins Scurfy, però per diferents mecanismes. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]

18. Strauss, L.; Bergmann, C.; Whiteside, TL CD4 circulant humà més CD25highFoxp3 més cèl·lules T reguladores maten les cèl·lules CD8 plus autòlogues, però no les CD4 més que responen per apoptosi mediada per Fas.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]

Nota:l'anterior no és una llista de referències completa