Explorant les dianes moleculars en la malaltia renal diabètica

Malaltia renal diabèticaés la principal causa de malaltia renal en fase terminal i continua sent un repte important. Molts factors, com arahiperfiltració glomerular, estrès oxidatiu,inflamació, hipòxia i epigenètica, s'associen amb la progressió de la malaltia renal diabètica; tanmateix, tot el mecanisme encara no s'entén completament. No s'ha establert cap tractament específic per a la malaltia renal diabètica, de manera que s'estan explorant àmpliament nous enfocaments.Sodi-glucosaEls inhibidors del cotransporter 2 han demostrat efectes renoprotectors en diversos assaigs clínics humans. S'ha informat que els agonistes del receptor del pèptid 1 semblant al glucagó i els antagonistes del receptor de mineralocorticoides són efectius en la malaltia renal diabètica, i també s'estan examinant nous candidats terapèutics. A l'assaig TSUBAKI, un activador del factor 2 relacionat amb l'eritroide 2-nuclear, la bardoxolona metil, va millorar la taxa de filtració glomerular demalaltia renal diabèticapacients. De la mateixa manera, els nous agents que actuen en les vies de l'estrès oxidatiu i la inflamació són de gran interès, com ara la pentoxifilina, els inhibidors de la cinasa-1 reguladora del senyal d'apoptosi, els inhibidors del receptor 2 de la quimiocina CC i la cinasa Janus-1/2 inhibidors. També s'espera que els antagonistes del receptor A de l'endotelina-1 i els estimuladors solubles de la guanilat ciclasa afectin l'hemodinàmica renal. Alguns estudis preclínics suggereixen que els inhibidors de la prolil hidroxilasa del factor induïble per la hipòxia, que influeixen en múltiples inflamacions i vies d'estrès oxidatiu, redueixen l'albuminúria en la malaltia renal diabètica. Els inhibidors avançats del producte final de la glicació i els tractaments relacionats amb l'epigenètica també s'han mostrat prometedors com a tractaments potencials de la malaltia renal diabètica en estudis preclínics. El descobriment de noves dianes podria proporcionar noves opcions terapèutiques per superar la malaltia renal diabètica.

Paraules clau: bardoxolona metil,Nefropaties diabètics, antagonistes del receptor de l'endotelina A,Insuficiència renal crònica, Pentoxifilina

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE DE MÀXIMA QUALITAT PER A LA FUNCIÓ RENOLÓ

Introducció

Malaltia renal diabètica(DKD) és una complicació important de la diabetis mellitus que pot conduir a una malaltia renal terminal (ESKD), malalties cardiovasculars i alta mortalitat [1]. Convencionalment, la malaltia renal crònica (ERC) causada per diabetis mellitus es diagnostica com a nefropatia diabètica. La manifestació clínica típica comença amb hipertròfia glomerular i hiperfiltració, seguida de microalbu minúria que progressa a macroalbuminúria [2]. Posteriorment, la funció renal disminueix gradualment, donant lloc a ESKD. La DKD es caracteritza histològicament per l'expansió de la matriu mesangial, l'engrossiment de la membrana basal glomerular i la presència de lesions nodulars [3]. Tanmateix, en els darrers anys, s'ha fet evident que alguns pacients amb diabetis mellitus presenten una baixa taxa de filtració glomerular (TFG) sense albuminúria [4]. El terme redefinit "DKD" inclou no només la nefropatia proteïnúrica convencional de la diabetis mellitus, sinó també la nefropatia sense albuminúria manifesta. En aquest context, s'assumeix que la població diabètica està envellint, i creix la prevalença de comorbiditats com la hipertensió i la dislipèmia, que augmenten la nefrosclerosi. Fins fa poc, la gestió de la glucosa en sang i la pressió arterial amb inhibidors del sistema renina-angiotensina (RAS) (com els inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina i els bloquejadors del receptor de l'angiotensina II [ARA]), el control de lípids i la gestió del pes han estat l'estratègia terapèutica estàndard per a la DKD. . Tanmateix, fins i tot el tractament integral no pot aturar completament la progressió de DKD a ESKD (risc residual) i la prevalença de DKD entre pacients diabètics no ha canviat significativament durant l'última dècada [4].

L'enfocament del control glucèmic en pacients amb DKD ha començat a canviar. Els inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 i els agonistes del receptor del pèptid semblant al glucagó 1 (GLP-1), que són tots dos fàrmacs relacionats amb la incretina, van aparèixer com a nous agents hipoglucèmics a la dècada de 2000, i van ser seguits per la glucosa de sodi inhibidors del cotransportador 2 (SGLT2). Assajos clínics recents han revelat que alguns d'aquests agents no només redueixen els nivells de glucosa en sang, sinó que també protegeixen la funció renal.

25% Echinacoside Cistanche per millorar el ronyó

S'han desenvolupat i examinat agents terapèutics nous addicionals en models animals i assaigs clínics. Aquí, revisem la fisiopatologia i els efectes revelats recentment dels fàrmacs existents i esbossem possibles candidats terapèutics per a la DKD.

Fisiopatologia de la malaltia renal diabètica

La fisiopatologia de la DKD és multifactorial, complexa i no s'entén del tot. Molts agents nous en ús i desenvolupament se centren en mecanismes específics i vies moleculars rellevants, tal com es mostra a la figura 1. En aquesta secció, revisem la fisiopatologia de la DKD dividint-la en diversos factors.

Hipertensió glomerular i hiperfiltració

En la fase inicial, la hiperglucèmia provoca hipertensió glomerular i hiperfiltració dels ronyons. Se sospita que la hiperfiltració glomerular és un factor de risc per a l'albuminúria i les futures disminucions del GFR estimat (eGFR) [5]. L'augment de la pressió capil·lar glomerular augmenta l'estrès de tracció a la paret capil·lar i el consegüent augment del flux d'ultrafiltrat a l'espai de Bowman augmenta l'esforç de cisalla en els processos del peu del podòcit i la superfície corporal. Aquestes tensions mecàniques indueixen un augment de la longitud de la membrana basal glomerular, hipertròfia dels podòcits i, finalment, pèrdua de podòcits i esclerosi segmentària. La hiperfiltració i el consegüent augment del flux tubular proximal augmenten el lliurament i la reabsorció de solut de pes molecular petit i gran, amb la consegüent inflamació ersticial tubuloint, hipòxia i fibrosi [6].

Els mecanismes de la hiperfiltració es poden explicar de tres maneres. En primer lloc, un ronyó amb DKD es fa gran a causa d'una expansió de la mida de la nefrona causada per diverses citocines i factors de creixement en resposta a la hiperglucèmia. Per tant, l'augment de la mida del ronyó i la superfície de filtració per glomèrul estan relacionats amb la hiperfiltració. En segon lloc, el desequilibri dels factors vasoactius controla la constricció i la dilatació arteriolar eferent i aferent. Per exemple, l'angiotensina II i l'endotelina-1 (ET{-1) medien la hiperfiltració glomerular augmentant la resistència arteriolar eferent [5]. En tercer lloc, la hiperfiltració glomerular és causada per la retroalimentació tubuloglomerular desregulada. En condicions d'hiperglucèmia, la glucosa excessiva es filtra als glomèruls i es reabsorbeix mitjançant SGLT als túbuls proximals. El sodi també es reabsorbeix amb glucosa als SGLT, de manera que la quantitat de sodi que arriba a la màcula densa tubular distal disminueix. Per mantenir la quantitat de sodi constant, es posa en marxa un mecanisme de retroalimentació de manera que les arterioles aferents s'expandeixen mentre les arterioles eferents es contrauen relativament, donant lloc a hipertensió glomerular i hiperfiltració. Es creu que aquests tres mecanismes són les principals causes de la hiperfiltració.

Estrès oxidatiu i inflamació

L'estrès oxidatiu i la inflamació també tenen un paper centralprogressió de la DKD. La hiperglucèmia activa diverses vies metabòliques intracel·lulars: la via dels poliols, la formació de productes finals de glicació avançada (AGE), l'activació de les isoformes de la proteïna cinasa C (PKC) i la via de l'hexosamine, que condueixen a la generació d'espècies reactives d'oxigen. (ROS) [7].

La via PKC també estimula el factor nuclear kappa B (NF-κB) i allibera el factor de necrosi tumoral (TNF-) i la interleucina-6 (IL-6) [8]. A més, l'activació de PKC té diverses conseqüències patògenes en afectar l'expressió de l'òxid nítric sintetasa endotelial (eNOS), ET-1, factor de creixement endotelial vascular, factor de creixement transformant (TGF-) i inhibidor de l'activador del plasminogen {{9} }} [7].

La hiperglucèmia crònica augmenta l'expressió i l'activitat de diverses isoformes de nicotinamida adenina dinucleòtid fosfat oxidasa (NOX) i genera alts nivells de ROS. Entre les isoformes de NOX, s'ha suggerit que les ROS derivades de NOX4- i NOX5-intervinguin en lesions glomerulars i podocitopatia, donant lloc a albuminúria en DKD [9]. L'augment dels nivells d'angiotensina II indueix estrès oxidatiu mitjançant l'activació de NOX [10]. PKC- i PKC- també tenen un paper important en la patologia renal diabètica mitjançant l'activació de NOX [9].

La disfunció mitocondrial és una altra font de ROS. En condicions d'hiperglucèmia, més piruvat derivat de la glucosa s'oxida als mitocondris, la qual cosa empeny més donants d'electrons a la cadena de transport d'electrons i condueix a una fuga d'electrons, donant lloc a la sobreproducció de superòxid [11].

La producció excessiva de ROS condueix afibrosi renali la inflamació i indueix danys als teixits a través de diferents mecanismes, com ara la peroxidació lipídica, el dany a l'ADN, la modificació de proteïnes i la disfunció mitocondrial [12].

La hiperglucèmia indueix AGE, que són els productes finals de la glicació no enzimàtica i s'acumulen en pacients amb ERC a causa de la reducció de l'eliminació [13]. Els AGE activen diverses vies, com ara la fosfatidilinositol 3-ki nasa, les Janus cinases (JAK) i les vies de proteïna cinasa activada per mitògens (MAPK), activant els receptors AGE (RAGE). L'activació de RAGE també augmenta l'estrès oxidatiu i activa NF-κB [14].

Moltes més vies interactuen i estan relacionades amb l'estrès oxidatiu i la inflamació de maneres que afecten la progressió de la DKD, i s'han desenvolupat nous medicaments dirigits a aquests mecanismes (taula 1).

Hipòxia

La hipòxia renal és un factor important en la progressió de la DKD i una via final comuna a l'ESKD, independentment de la causa de la CKD. Tanmateix, aquesta condició s'agreuja a la DKD a causa del desajust entre la demanda i l'oferta d'oxigen. La demanda d'oxigen augmenta a causa de la hiperfiltració glomerular i l'activitat elevada de SGLT2 en condicions d'hiperglucèmia. L'estrès oxidatiu també indueix fibrosi renal i contribueix a la hipòxia renal en disminuir el lliurament d'oxigen. L'estrès oxidatiu augmenta el consum d'oxigen intracel·lular, donant lloc a un desajust entre la demanda i l'oferta d'oxigen i la hipòxia progressiva.

Epigenètica

L'epigenètica és un mecanisme regulador per controlar l'expressió gènica sense canviar les seqüències d'ADN. Aquest mecanisme inclou modificacions d'histones de cromatina, metilació de l'ADN i ARN no codificants. La memòria metabòlica és un fenomen pel qual l'expressió de gens i fenotips relacionats amb la DKD causada per una hiperglucèmia anterior continua fins i tot després que els nivells de sucre en sang es tornin normals en resposta al tractament adequat. Els mecanismes epigenètics contribueixen a la memòria metabòlica induint l'expressió persistent de gens patògens, fins i tot després que s'hagi establert la normoglucèmia [15].

Efectes renoprotectors dels inhibidors del cotransportador de sodi i glucosa 2, dels agonistes del receptor del pèptid 1 semblant al glucagó i dels antagonistes del receptor de mineralocorticoides

Fins ara, els inhibidors de RAS han estat al centre del tractament de la DKD perquè redueixen l'albuminúria i frenen la disminució de l'eGFR. Els inhibidors de RAS funcionen principalment reduint la pressió intraglomerular i la hiperfiltració i reprimint l'estrès oxidatiu. Els seus efectes en pacients amb DKD s'han demostrat en diversos assaigs clínics aleatoris, com l'estudi col·laboratiu RENAAL (Reducció de punts finals en NIDDM amb l'antagonista de l'angiotensina II Losartan) i IDNT (assaig de nefropatia diabètica d'Irbesartan) [16–18]. Tanmateix, els inhibidors de RAS no poden aturar completament la progressió de la DKD. La inhibició intensiva de RAS es va examinar en combinació amb inhibidors de l'ACE i ARA a l'ONTARGET (en curs de Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), però la teràpia combinada va augmentar significativament l'empitjorament de la funció renal i la mortalitat relacionada amb DKD [19] . A l'assaig VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), una altra teràpia combinada d'inhibidors de l'ACE i ARA també va mostrar un augment dels esdeveniments adversos, hiperpotasèmia i lesió renal aguda [20].

Durant molt de temps s'han explorat nous tractaments i els efectes renoprotectors dels fàrmacs existents han cridat l'atenció recentment. S'ha demostrat l'eficàcia dels inhibidors de l'SGLT2 i s'han aprovat els inhibidors de l'SGLT2 per al tractament de l'ERC. També s'han explorat els efectes dels agonistes del receptor GLP-1 i dels antagonistes del receptor de mineralocorticoides (MRA), i a continuació revisem aquests resultats.

Inhibidors del cotransportador sodi-glucosa 2

SGLT2 és un cotransportador que transporta sodi i glucosa mitjançant un gradient de sodi establert per la bomba Na+ /K+ AT Pase. Els inhibidors de SGLT2 són agents hipoglucèmics que suprimeixen la reabsorció de glucosa als túbuls proximals i estimulen l'excreció de glucosa a l'orina. Els inhibidors de SGLT2 també suprimeixen la reabsorció de sodi juntament amb la glucosa, la qual cosa corregeix el trastorn induït per la hiperglucèmia de la retroalimentació tubuloglomerular i millora la hiperfiltració glomerular en DKD. Els inhibidors de SGLT2 redueixen el dany mitocondrial, l'expressió de NOX4 i l'estrès oxidatiu posterior [21,22]. Als ronyons dels ratolins diabètics, els inhibidors de SGLT2 van normalitzar el metabolisme de la glucosa eliminant els intermediaris acumulats del cicle de l'àcid tricarboxílic, que van suprimir l'augment de l'estrès oxidatiu [23]. Els inhibidors de SGLT2 també al ronyó s'atribueixen a l'ATPasa Na+/K+, i els inhibidors de SGLT2 poden suprimir l'augment de l'activitat de l'ATPasa Na+/K+ causat per SGLT2 [24]. Els inhibidors de SGLT2 augmenten la producció de cossos cetònics, que poden produir més ATP que la glucosa o els àcids grassos amb una petita quantitat d'oxigen. Es va informar que els inhibidors de SGLT2 milloren l'anèmia [25] i els cossos cetònics també poden corregir la hiperactivació de l'objectiu mecanicista del complex 1 de rapamicina [26], que produeix efectes renoprotectors addicionals.

Els efectes renoprotectors dels inhibidors de SGLT2 en la DKD establerta es van demostrar a l'assaig CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) de canagliflozina [27]. Recentment, l'assaig DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), un assaig clínic de fase 3 de dapagliflozin, va demostrar que en pacients amb ERC amb o sense diabetis mellitus tipus 2, dapagliflozina va reduir significativament el risc renal compost d'una malaltia renal. disminució sostinguda de l'eGFR d'almenys un 50%, ESKD i mort per causes renals o cardiovasculars en comparació amb els que van rebre placebo [28]. A partir d'aquests resultats, l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA va aprovar la dapagliflozina per al tractament de la CKD. Aquest és el primer inhibidor de SGLT2 aprovat per tractar l'ERC. L'assaig EMPA-KIDNEY (estudi de la protecció del cor i el ronyó amb empagliflozina), un estudi de fase 3 de l'empagliflozina, està en curs per investigar els efectes de l'empagliflozina sobre la progressió de la malaltia renal i la mort cardiovascular en pacients amb ERC. És encoratjador que SGLT2, desenvolupat originalment com a agent hipoglucèmiant, ofereix ara una opció addicional per al tractament de la CKD.

Agonistes del receptor del pèptid 1 semblants al glucagó

El GLP-1 és una hormona incretina que estimula la secreció d'insulina i suprimeix la secreció de glucagó en resposta a la ingesta d'aliments. Els agonistes del receptor GLP-1 s'han utilitzat com a agents hipoglucèmics i el seu potencial per oferir protecció renal és de gran interès.

Els agonistes del receptor GLP-1 inhibeixen la isoforma 3 de l'intercanviador de Na+/H+ i redueixen la reabsorció proximal de sodi [29]. Igual que amb els inhibidors de SGLT2, els agonistes del receptor GLP-1 alleugen la hiperfiltració corregint la retroalimentació tubuloglomerular anormal. També s'ha informat que els agonistes del receptor GLP-1 tenen efectes antioxidants i antiinflamatoris en models animals. En un model de rata de diabetis mellitus tipus 1 induïda per estreptozotocina, l'activació del receptor GLP-1 amb exendina-4 va millorar l'albuminúria, la hiperfiltració glomerular, la hipertròfia glomerular i l'expansió de la matriu mesangial sense canviar la pressió arterial o el pes corporal . L'exendina-4 també va prevenir la infiltració de macròfags i la disminució dels nivells de proteïnes de la molècula d'adhesió intercel·lular-1 (ICAM1) i el col·lagen tipus IV, així com la disminució de l'estrès oxidatiu i l'activació de NF-κB al teixit renal [30].

En els assaigs LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) i SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes), liraglutida i semaglutide, respectivament, es va demostrar que reduïen la freqüència d'esdeveniments cardiovasculars en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 amb alt risc cardiovascular [31,32]. En ambdós assaigs es va observar una reducció significativa dels resultats renals negatius, però es va deure principalment a una disminució de la macroalbuminúria persistent de nova aparició; els efectes d'aquests agents sobre els punts finals renals durs segueixen sent difícils [32,33]. L'assaig AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate or Severe CKD) va demostrar que 52 setmanes de tractament amb dulaglutida una vegada a la setmana van reduir significativament la disminució de la FGe en comparació amb la insulina glargina en pacients amb diabetis tipus 2 i ERC de moderada a severa [34]. L'assaig AMPLITUDE-O (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes) va demostrar que les injeccions subcutànies setmanals d'efpeglenatida, un agonista del receptor GLP-1 basat en exendina, va reduir el risc d'esdeveniments cardiovasculars en pacients amb diabetis tipus 2. que tenia antecedents de malaltia cardiovascular o malaltia renal actual més almenys un altre factor de risc cardiovascular [35]. A més, l'efpeglenatida va provocar un risc un 32% menor de resultats renals compostos (una disminució de la funció renal o macroalbuminúria) que el placebo en aquest assaig. Actualment, l'assaig FLOW (Efecte de la semaglutida versus placebo sobre la progressió de la insuficiència renal en subjectes amb diabetis tipus 2 i malaltia renal crònica) està avançant per examinar l'ús 5-anyual de semaglutida, que podria aclarir els resultats renals durs. de tractament a llarg termini.

Antagonistes dels receptors de mineralocorticoides

Els MRA, com l'epironolactona i l'eplerenona, s'utilitzen àmpliament com a fàrmacs antihipertensius i funcionen suprimint l'activitat de l'aldosterona. Les dades preclíniques van demostrar que l'aldosterona augmenta l'activitat NOX i ROS dependents del receptor de mineralocorticoides, indueix un estat proinflamatori, estimula la fibrosi, regula el to vascular i afecta l'hemodinàmica renal [36]. S'ha demostrat que l'addició d'espironolactona al bloqueig de RAS disminueix l'albuminúria en DKD [37]. Tanmateix, a causa del risc d'hiperpotasèmia, el seu ús és limitat en pacients amb ERC.

Recentment, s'han desenvolupat MRA no esteroides, esaxerenona, enona més fina i paratenó. Tenen una major selectivitat i afinitat amb els receptors de mineralocorticoides que els MRA esteroides com l'espironolactona i l'eplerenona, que poden reduir el risc d'hiperpotasèmia.

Un assaig clínic de fase 3 d'esaxerenona, ESAX-DN (Esaxerenona [CS-3150] en pacients amb diabetis tipus 2 i microalbuminúria), va demostrar que augmentar l'addició d'esaxerenona a la teràpia inhibidora de RAS existent en pacients amb diabetis tipus 2 i microalbuminúria. la probabilitat que l'albuminúria tornés a nivells normals i reduís la progressió de l'albumínúria a nivells més alts [38]. Un assaig de fase 3 de finerenona, FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), va confirmar que en pacients amb ERC i diabetis tipus 2, el tractament amb enona més fina va reduir el risc de progressió de la CKD, inclòs el ronyó. fracàs, una disminució sostinguda superior o igual al 40% de l'eGFR des de la línia de base i mort per causes renals, en comparació amb el placebo [39]. Es va observar hiperpotasèmia com a esdeveniment advers, però la seva freqüència va ser notablement menor que en els assaigs d'un bloqueig dual de RAS. Hem de parar atenció a la hiperpotasèmia, però els MRA no esteroides podrien ser una opció addicional per al tractament de la DKD.

La finerenona també va reduir el risc d'esdeveniments cardiovasculars i es va observar un risc reduït de mort per causes cardiovasculars, infart de miocardi no mortal, ictus no mortal i hospitalització per insuficiència cardíaca en una àmplia gamma de pacients amb ERC amb diabetis tipus 2 (FIGARO-DKD [Finerenone). en l'assaig Reducció de la mortalitat i la morbiditat cardiovasculars en la malaltia renal diabètica) [40]. A l'assaig FIGARO-DKD, no hi va haver cap diferència significativa entre els grups de finerenona i placebo en la incidència del primer resultat renal compost secundari d'insuficiència renal, una disminució sostinguda des de la línia de base d'almenys un 40% en l'eGFR o la mort per culpa renal. causes. La FGe mitjana dels pacients inscrits va ser més alta a l'assaig FIGARO-DKD que a l'assaig FIDELIO-DKD, de manera que caldria més temps per aconseguir el resultat secundari a l'assaig FIGARO-DKD, cosa que podria explicar per què no es va poder confirmar una diferència significativa. en la incidència del primer resultat renal secundari secundari. No obstant això, els efectes del tractament amb finerenona sobre el ronyó van ser similars als assaigs FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD.

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950}

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop