Funció renal en pacients japonesos VIH-1-positius que canvien a fumarat de tenofovir alafenamida després de fumarat de tenofovir disoproxil a llarg termini: un estudi observacional d'un sol centre

Contacte: ali.ma@wecistanche.com

Kensuke Abe et al

Resum

Antecedents:

Tenofovirdisoproxilfumarat(TDF) té un fort efecte antiviral, peròTDFse sap que causa disfunció renal. Per tant, estem investigant la prevenció de la disfunció renal substituint el TDF per fumarat de tenofovir alafenamida (TAF), que se sap que és relativament segur per alsronyons. Tanmateix, no es coneixen els canvis en la funció renal amb l'ús a llarg termini de TAF. En aquest estudi, hem avaluat la funció renal en pacients japonesos VIH-1-positius que canvien a TAF després d'un tractament a llarg termini amb TDF.

Mètodes:Es va realitzar un estudi observacional d'un sol centre en pacients japonesos VIH-1-positius.TDFes va canviar a TAF després d'almenys 48 setmanes de tractament perquè puguem avaluar l'ús a llarg termini de TDF. L'objectiu principal va ser la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) a les 144 setmanes d'administració de TAF. A més, vam predir els factors que provocarien canvis en l'eGFR després de l'ús a llarg termini de TAF.

Resultats:Dels 125 pacients VIH-1-positius als quals se'ls va prescriure TAF al nostre hospital durant el període d'estudi, 70 van complir els criteris de l'estudi. L'eGFR en el moment de canviar de TDF a TAF era de 81,4 ± 21,1 ml/min/1,73 m2. eGFR va millorar significativament després de 12 setmanes de prendreTAFperò va disminuir significativament a les 96 i 144 setmanes. Els factors que es van correlacionar significativament amb la disminució de l'eGFR a les 144 setmanes de TAF van ser l'eGFR i el pes a l'inici de la TAF.

Conclusions:En aquest estudi, es va confirmar que el canvi a TAF era eficaç per als pacients japonesos VIH-1-positius que havien estat prenent TDF durant un llarg període de temps i tenien una eGFR reduïda. També es va trobar que l'estat de transició depenia de l'eGFR i el pes en el moment del canvi. Com que s'espera que els pacients VIH-1-positius al Japó continuïn prenent TAF durant molt de temps, s'ha de controlar acuradament la funció renal i el pes corporal.

Paraules clau: Tenofoviralafenamidafumarat, Tenofovirdisoproxilfumarat, Funció renal, eGFR, VIH

Cistanche tubulosa i Cistanche NZ prevé la malaltia renal, feu clic aquí per obtenir la mostra

Antecedents El fumarat de tenofovir disoproxil (TDF), un fàrmac contra el virus de la immunodeficiència humana (VIH) i el virus de l'hepatitis B, té un fort efecte antiviral. És un dels inhibidors de la transcriptasa inversa de nucleòsids (NRTI) recomanats en les principals directrius com les de l'Organització Mundial de la Salut [1], el Departament de Salut i Serveis Humans [2] i la Societat Clínica Europea de la Sida [3]. Tanmateix, se sap que la disfunció renal és causada per l'ús de TDF [4]. En particular, els pacients japonesos infectats pel VIH-1- amb baix pes corporal han de ser controlats amb cura [5]. S'ha informat que la disfunció renal a causa del TDF és reversible, depenent de la durada del tractament [6].

A més, es pot observar nefropatia tubulointersticial, com ara necrosi tubular, inflor mitocondrial, atròfia tubular i fibrosi intersticial [7]. El mecanisme pel qual es desenvolupa la nefropatia tubulointersticial és que el tenofovir (TFV), l'ingredient actiu del TDF, s'agafa de la sang a les cèl·lules tubulars mitjançant el transportador d'anions orgànics tipus 1 al túbul proximal delronyó, i després la proteïna de resistència a múltiples fàrmacs tipus 4 excreta TFV a l'orina [8, 9]. Durant aquest procés, el TFV s'enriqueix intracel·lularment, on provoca danys a les cèl·lules tubulars [10].

El fumarat de tenofovir alafenamida (TAF), que es va aprovar i llançar el 2016 al Japó, es diu que té menys efectes sobre les cèl·lules tubulars que el TDF [11]. El TAF és altament estable al plasma, es metabolitza a TFV després de la translocació a les cèl·lules diana del VIH i exerceix un efecte anti-VIH [12]. Mostra forts efectes antivirals a dosis inferiors a una desena part de les del TDF [13]. Per tant, s'espera que la TAF pugui reduir la lesió tubular i la disminució de la densitat òssia observada amb TDF [11, 14]. La guia japonesa de tractament anti-VIH [15] ha recomanat TAF en comptes de TDF com un dels tractaments de primera línia per a NRTI des del 2017.

Estem investigant la prevenció de la disfunció renal canviant TDF a TAF. Hi ha informes que el canvi de TDF a TAF afecta el pes corporal i el metabolisme dels lípids [16]. Al japonès, l'augment de l'índex de massa corporal (IMC) s'associa amb una disminució estimada de la taxa de filtració glomerular (eGFR) imalaltia renal crònica[17, 18]. Per tant, fins i tot sota l'administració a llarg termini de TAF, hem de prestar molta atenció a alguns valors de laboratori. En aquest estudi, hem avaluat la progressió de la funció renal en pacients japonesos VIH-1-positius 144 setmanes després de canviar de TDF a llarg termini a TAF. A més, vam investigar l'estat del pes i el metabolisme dels lípids en pacients japonesos VIH-1-positius després de canviar de TDF a TAF.

Mètodes

Disseny de l'estudi i pacients

Hem realitzat un estudi observacional d'un sol centre de pacients japonesos VIH-1-positius utilitzant els registres mèdics del Centre Mèdic de Sendai de l'Organització Hospitalària Nacional de Sendai, una ciutat regional del nord del Japó. Al nostre hospital, el desembre de 2019, 170 pacients VIH-1-positius estaven sota teràpia antiretroviral. En aquest estudi, els subjectes eren adults japonesos VIH-1-positius de 18 anys o més de qualsevol sexe que havien canviat de 300 mg de TDF al dia a 25 mg de TAF o 10 mg de TAF (aquest últim en el cas d'un règim). que conté cobicistat o ritonavir) per dia al nostre hospital abans del març de 2020. Des de la durada de l'estudi aleatoritzat, obert i de no inferioritat (Estudi 934) que compara efavirenz (EFV) amb emtricitabina (FTC) més TDF o combinació de zidovudina/lamivudina , que va servir com a dades de revisió d'aprovació per a la combinació FTC/TDF, va ser de 48 setmanes, per avaluar la funció renal després d'un període determinat d'ús de TDF, vam definir 48 setmanes o més com a tractament a llarg termini i només vam incloure pacients que havien pres TDF. durant més de 48 setmanes [19]. Els subjectes per al canvi de fàrmacs en aquest estudi eren pacients japonesos VIH-1-positius que es van canviar de TDF a TAF segons les troballes de laboratori que la creatinina sèrica es va mantenir per sobre d'1,2 mg/dL, que és el límit superior del valor estàndard del nostre hospital, o la 2-microglobulina urinària (U 2MG) era anormalment alta per sobre de 10,000 ug/L a causa de l'administració de TDF i pacients japonesos VIH-1-positius que no tenien disfunció renal evident. però els metges i farmacèutics van explicar que es canviarien de TDF a TAF per evitar el deteriorament de la funció renal per l'ús continuat de TDF. La tercera classe d'agents de fàrmacs, com ara els inhibidors de la transcriptasa inversa no nucleòsids (NNR-TI), els inhibidors de la proteasa (PI) i els inhibidors de la transferència de cadena d'integrasa (INSTI), es van administrar amb TDF, no es van canviar per controlar l'impacte de el canvi de TDF a TAF.

Al Japó, TDF es va llançar l'abril de 2004. TAF es va llançar per primera vegada al Japó el juny de 2016 com a part de les tauletes combinades Genvoya®. Posteriorment es va llançar el desembre de 2016 com a part de la tableta combinada Descovy® LT, que conté 10 mg de TAF a dosis baixes per al seu ús en teràpia antiretroviral que contenia reforç, i com a part de la tableta combinada Descovy® HT, que conté 25 mg. de TAF d'alta dosi per utilitzar-lo en teràpia antiretroviral sense reforç.

Aquest estudi va ser aprovat pel Departament d'Investigació Clínica i el Comitè d'Ètica de Recerca Humana del Centre Mèdic de Sendai de l'Organització Hospitalària Nacional i està registrat amb els números 31-93 i C31-86.

Mides

Els valors de laboratori es van estudiar a l'inici de la presa de TDF i quan els pacients es van canviar a TAF després de prendre TDF durant més de 48 setmanes. A més, després del canvi de TDF a TAF, es van realitzar proves de laboratori a les 12, 24 i 48 setmanes. Després d'això, les proves es van fer cada 48 setmanes fins a 144 setmanes.

Les proves de laboratori mesuren la càrrega viral de l'àcid ribonucleic del VIH{{0}} (ARN-1 del VIH) i el grup de diferenciació 4 més el recompte de cèl·lules T (CD4) per determinar l'estat de la supressió de la infecció pel VIH . A més, l'eGFR, la proteïna de l'orina (UP) i el nitrogen ureic sanguini (BUN) s'examinen com a índexs de funció renal i U 2MG s'utilitza com a índex de trastorn tubular renal. L'IMC s'utilitza en l'estudi com a mesura del pes corporal per tenir en compte la petita estatura dels japonesos. Tot i que els triglicèrids (TG), el colesterol total, el colesterol HDL i el colesterol LDL es mostren com a paràmetres de lípids al nostre hospital com a indicador del metabolisme dels lípids, sovint no es van realitzar proves relacionades amb el colesterol durant el període d'administració de TDF, per la qual cosa no vam poder prou. tabular els resultats. Per tant, s'adopta TG com a paràmetre de lípids en aquest estudi. A més, es va considerar que els pacients que prenien fàrmacs hiperlipidèmics com fibrats i estatines tenien un metabolisme lipídic anormal. L'IMC es va calcular a partir de l'alçada i el pes corporal registrat, i la seva classificació es va basar en la Regió del Pacífic Occidental de l'Organització Mundial de la Salut: IMC (kg/m2)=[pes corporal]× [alçada]−2 [2{{ 19}}]. L'eGFR es va calcular mitjançant eGFRCG calculat per l'equació de Cockcroft-Goult i l'eGFR recomanat per la Societat Japonesa de Nefrologia. eGFRCG tendeix a sobreestimar-se en l'avaluació de la funció renal en japonès [21], de manera que aquest últim eGFR (mL/min/1,73 m2)=194×[creatinina sèrica]-1,094× [edat]-0,287×[0,739 si dona] [22] va ser adoptat. La classificació GFR per classificar l'etapa demalaltia renal crònica(CKD) va ser el següent: un eGFR superior o igual a 90. 00 mL/min/1,73 m2 a l'inici del TAF es va definir com a G1, G2 era eGFR superior o igual a 60.{{8 }} mL/min/1,73 m2 i menys de 90.00 mL/min/1,73 m2, G3a era un FGe superior o igual a 45.00 mL/min/1,73 m2 i menys de 60 .00 mL/min/1,73 m2, G3b era un FGe superior o igual a 30.00 mL/min/1,73 m2 i inferior a 45.00 mL/min/1,73 m2 , G4 era un FGe superior o igual a 15.00 mL/min/1,73 m2 i menys de 30.00 mL/min/1,73 m2 i G5 eren un FGe inferior a 15.{{52} } mL/ min/1,73 m² [23].

L'objectiu principal va ser el valor d'eGFR després de 144 setmanes, utilitzant el temps de canvi de TDF a TAF com a línia de base, per avaluar l'efecte de l'ús a llarg termini de TAF sobre la funció renal. Com a punt final secundari, es van comparar els valors d'eGFR a les 12, 24, 48 i 96 setmanes després de canviar a TAF amb la línia de base. També es van comprovar els canvis en els valors d'U 2MG, IMC i TG després de canviar a TAF, així com els valors d'eGFR i es van comparar amb la línia de base. Finalment, vam predir els factors que afectarien el canvi en l'eGFR després de 144 setmanes d'ús prolongat de TAF. Els valors d'eGFR, U 2MG, pes corporal i TG a l'inici de la TAF, que està relacionat amb els objectius d'aquest estudi, es van discutir per primera vegada com a factors que afectarien el canvi de l'eGFR a les 144 setmanes. Altres variables explicatives inclouen l'edat en el moment d'iniciar la TAF, el sexe, la durada de la presa de TDF i la tercera classe d'agents de fàrmacs utilitzats en combinació amb TAF. La variable objectiu per avaluar l'efecte sobre l'eGFR després de prendre TAF es va calcular com la diferència en els valors d'eGFR des de l'inici de la presa de TAF fins a les 144 setmanes, que es va definir com una disminució de més de 10 ml/min/1,73 m.² [5].

Anàlisi estadística

Per a eGFR, IMC i TG, la línia de base es va establir al principi de prendre TAF i es va realitzar una anàlisi estadística mitjançant la prova t aparellada per als valors mitjans de cada període d'estudi. Per a U 2MG, la mediana de cada període d'estudi es va analitzar estadísticament mitjançant la prova de rang signat de Wilcoxon amb l'inici de TAF com a línia de base. Per a cada grup d'eGFR i U 2MG després de la classificació de GFR, eGFR es va analitzar mitjançant la prova t aparellada i U 2MG mitjançant la prova de rang signat de Wilcoxon per a cada període d'estudi utilitzant l'inici de TAF com a línia de base. Per a U 2MG després de la classificació GFR, els valors mitjans en el moment del canvi a TAF també es van analitzar estadísticament mitjançant la prova de suma de rang de Wilcoxon per a cada grup. La durada mitjana de TDF a cada grup després de la classificació de GFR es va analitzar estadísticament mitjançant la prova de suma de rang de Wilcoxon. Per identificar els factors que afecten l'eGFR, es va realitzar una anàlisi de regressió logística múltiple. Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar amb JMP®, versió 14.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, EUA).

Resultats

Estudi de població

Dels 125 pacients VIH-1-positius als quals se'ls va prescriure TAF al nostre hospital durant el període d'estudi, que va durar fins al 31 de març de 2020, 70 pacients van complir els criteris d'inclusió i van constituir els pacients de l'estudi. El primer conjunt de subjectes exclosos van ser 5 pacients que havien pres TDF durant menys de 48 setmanes abans de TAF, 13 pacients que van canviar d'abacavir, una persona no japonesa, i 18 pacients que van prendre TAF sense haver pres TDF. Així, l'estudi va començar amb 88 pacients, però 11 pacients van ser traslladats a altres hospitals durant el transcurs de l'estudi i 5 pacients van suspendre les seves visites. A més, 2 pacients no van rebre TAF durant les 144 setmanes completes.

Les característiques dels 70 pacients de l'estudi es mostren a la taula 1. La mitjana d'edat en el moment de la conversió de TDF a TAF era de 44 (rang interquartil=37–49) anys, el 92,9 per cent dels els pacients són homes. Molts d'ells tenien un bon control viral, amb un recompte mitjà de CD4 de 480 (rang interquartil=332–627) cèl·lules/μL. El percentatge de pacients que prenen alguns fàrmacs de classe de tercer agent es mostra a la taula 1. La durada mitjana del tractament amb TDF va ser de 274 (rang interquartil=128-454) setmanes. La mediana de la creatinina sèrica en el moment del canvi de TDF a TAF era de 0,84 (rang interquartil=0,72–0,97) mg/dL, i la mitjana d'eGFR va ser de 80,89 ml/min/1,73 m2 (rang interquartil{{{{ 27}}.12– 92,02) mL/min/1,73 m2. El nivell mitjà d'U 2MG era de 267 (rang interquartil=114–869) ug/L, però un pacient tenia un nivell anormalment alt de fins a 87.400 ug/L. Quatre pacients (5,7 per cent) es van canviar a TAF després que el metge determinés que tenien danys tubulars relacionats amb TDF en funció dels seus nivells de creatinina sèrica i U 2MG. Tots eren homes. Els altres pacients es van canviar de TDF a TAF profilàcticament per evitar danys renals futurs. El pes corporal mitjà era de 70,1 (rang interquartil=60,8-75,9) kg, la TG mitjana era de 145 (rang interquartil{=91-230) mg/dL i els pacients que rebien medicaments per a la hipertensió, la diabetis mellitus , i els trastorns metabòlics dels lípids es mostren a la taula 1.

Canvis en la funció renal

La mitjana d'eGFR ± error estàndard va ser d'104,42±24,60 ml/min/1,73 m2 en el moment d'iniciar la teràpia antiretroviral, tal com es mostra a la figura 1A. En el moment del canvi de TDF a TAF després de més de 48 setmanes de medicació amb TDF, l'eGFR ± error estàndard mitjà era de 81,42±21,10 ml/min/1,73 m2. La figura 1A mostra una disminució significativa de l'eGFR de TDF0 a TAF0 (diferència mitjana min/1,73 m2, interval de confiança del 95 per cent=24,07 mL/=19,45-28,68, p.<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">

Les tendències d'eGFR en els 3 grups basades en la classificació de GFR es mostren a la figura 1B. Per cert, no hi havia pacients amb G4 o G5 en el present estudi. Segons l'anàlisi de la prova de suma de rangs de Wilcoxon, no hi va haver cap diferència entre la durada mitjana del TDF ± error estàndard del grup G1 (300±34 setmanes), el grup G2 (287±32 setmanes) i els grups G3a i G3b (311±60 setmanes), G1 vs. G2 és la diferència mitjana=7,74 setmanes, interval de confiança del 95%=−31.00-176.{ {35}}, p=0.11, G1 vs. G3a i G3b és la diferència mitjana=1.53 setmanes, interval de confiança del 95%=−185.00 –183.00, p=0,65 i G2 vs. G3a i G3b és la diferència mitjana=-4,79 setmanes, interval de confiança del 95%=−183.{{ 51}}–81.00, pàg=0.36.

L'eGFR del grup G1 va disminuir contínuament després del canvi de TDF a TAF. En particular, 24 setmanes després de canviar a TAF, l'eGFR va disminuir significativament (diferència mitjana min/1,73 m2, interval de confiança del 95%==−−7.07 ml/12,18 a -1,97, p==−−7. {13}}.0{{1{{13{0}}0}}48). A continuació, al grup G2, l'eGFR va augmentar significativament a les 12 setmanes després de canviar de TDF a TAF (diferència mitjana=2,75 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95%=0,39-5,12, p=0.012). Després, l'eGFR es va mantenir estable, sense diferències significatives, fins a les 96 setmanes (diferència mitjana{{30}},33 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95%=-2,11– 2,78, p=0,39), però a les 144 setmanes, eGFR va disminuir significativament (diferència mitjana=-3,52 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95%=-6,2=-6,2{ {163}} a −0,85, p=0,0056). Finalment, en els grups G3a i G3b, eGFR va ser significativament més gran a les 12 setmanes després de canviar de TDF a TAF en comparació amb TAF0 (diferència mitjana=5,23 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95%{{68} }},31–10,15, p=0,020), i també va ser significativament més alt a 24 (diferència mitjana=6,20 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95 per cent=1 0,29–11,1, p=0,0098) i 48 setmanes (diferència mitjana=6,06 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95%=1,87–10,26, p{{{ {98}}.0048) en comparació amb TAF0. Tanmateix, no es va produir cap diferència significativa a 96 (diferència mitjana=2,92 mL/min/1,73 m2, interval de confiança del 95 per cent=-2,64-8,48, p{=0,13) i 144 setmanes (diferència mitjana=2,16 ml/min/1,73 m2, interval de confiança del 95%=−2,21–6,52, p=0,15). Al grup G1, el nombre de mostres per a TAF0 és 19, mentre que TDF0 és 12, TAF12 és 14, TAF24 és 18, TAF48 és 19, TAF96 és 19 i TAF144 és 19. Al grup G2, el nombre de mostres per a TAF0 és 41, mentre que TDF0 és 35, TAF12 és 33, TAF24 és 37, TAF48 és 41, TAF96 és 41 i TAF144 és 40. Als grups G3a i G3b, el nombre de mostres per a TAF0 és 10, mentre que TDF0 és 9 , TAF12 és 9, TAF24 és 9, TAF48 és 10, TAF96 és 10 i TAF144 és 10.

Com es mostra a la figura 2A, U 2MG va disminuir significativament a TAF12 (diferència mitjana=−2600,8 ug/L, interval de confiança del 95%=-679 0.4–1588.8, p{=0.0{092) en comparació amb TAF{0 i va continuar disminuint significativament fins a TAF144 (diferència de mitjana{{16} }}−2452,7 ug/L, interval de confiança del 95%{{20}}−5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). A la figura 2B es mostren les tendències d'U MG en els 3 grups basades en la classificació GFR. Com a la figura 1B, els grups eren G1, G2, G3a i G3b. Te U MG dels grups G3a i G3b en el moment de canviar de TDF a TAF era significativament superior a la dels grups G1 i G2. G1 vs. G2 és la diferència mitjana{{40}},53 ug/L, interval de confiança del 95%=−89,0–279,0, p{{=0},57, G1 vs. G3a i G3b és la diferència mitjana=7.91 ug/L, interval de confiança del 95%{=99.0–9792.0, p{=0.010 i G2 vs. G3a i G3b és la diferència mitjana{{ 65}},46 ug/L, interval de confiança del 95 per cent=61,0–9108,0, p=0,021. Després del canvi de TDF a TAF, U MG dels grups G3a i G3b va disminuir significativament a TAF12 (diferència mitjana=−16.514,0 ug/L, interval de confiança del 95%=−52.967,0-19.938,3, p{{{ 89}},016), i la disminució significativa va continuar després fins a TAF144 (diferència mitjana=−15.441,0 ug/L, interval de confiança del 95 per cent=-45.004,0-14.121,2, p=0. 0078). En grups, G1 i G2, U MG, que originalment era baixa en el moment de canviar de TDF a TAF, va disminuir encara més significativament a TAF48 (diferència mitjana G1=−121,5 ug/L, interval de confiança del 95 per cent{{ 114}}−261,8–18,7, p=0,021 i diferència de mitjana G2{=−{860,8 ug/L, interval de confiança del 95%{=−1980,2–258,6 , p=0.0038).

Canvis en IMC i TG

Els canvis en l'IMC es mostren a la figura 3A. L'IMC mitjà va augmentar significativament de 22,2±0,4 kg/m2 a 23,8±0,4 kg/m2 de TDF0 a TAF0 (diferència mitjana{{ {13}}−1,48 kg/m2, interval de confiança del 95%=−2,16 a −0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">

Factors associats amb canvis en l'eGFR de TAF0 a TAF144

La taula 2 mostra els resultats previstos dels factors que afecten el canvi en l'eGFR fins a 144 setmanes després de canviar de TDF a TAF. A les 144 setmanes després de canviar de prendre TDF a TAF, els factors que van mostrar una disminució significativa d'10 mL/min/1,73 m2 o més en la diferència d'eGFR de TAF0 a TAF144 van ser eGFR (odds ratio{{9 }},15, interval de confiança del 95 per cent=1,06–1,25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">

Discussió

En pacients japonesos VIH{{{0}}positius, molt de temps després de canviar de TDF a TAF, U 2MG va millorar significativament, però eGFR va mostrar una disminució significativa a les 144 setmanes. L'IMC va augmentar moderadament dins del rang normal. TG va assolir el seu valor més alt a les 48 setmanes, però no va mostrar una diferència significativa amb el valor de TDF0 o TAF0 a les 144 setmanes.

Tot i que els pacients d'aquest estudi van canviar a TAF des de l'inici de TDF, una anàlisi conjunta de 26 assaigs de Gupta et al. van comparar les avaluacions de la funció renal entre els règims basats en TAF i TDF en pacients infectats pel VIH amb supressió viral a l'inici de la teràpia antiretroviral no tractada i al canvi de règim. Els resultats van assenyalar una disminució menor de la depuració mediana de creatinina en el grup TAF en comparació amb el grup TDF (diferència en els mínims quadrats mitjana de 6, 0 ml/min, p Menor o igual a 0. 001 per a la setmana 96) [24]

Per tal de confirmar detalladament la tendència de l'eGFR, els pacients d'aquest estudi es van dividir en tres grups segons els seus valors d'eGFR en el moment de canviar a TAF segons la classificació eGFR publicada. Al grup G1, amb eGFR elevat, eGFR va continuar disminuint després de canviar de TDF a TAF i havia disminuït significativament en 24 setmanes. En el grup G2, amb eGFR moderat, hi va haver una recuperació temporal de eGFR. Als grups G3a i G3b, amb eGFR baix, eGFR va començar a augmentar significativament 12 setmanes després de canviar a TAF, i no hi va haver una disminució significativa des de la línia de base a les 144 setmanes. En un estudi de cohort prospectiu de Serial et al., 18 mesos després de canviar de TDF a TAF, eGFR es va associar amb una disminució de l'eGFR de -1,7 ml/min (interval de confiança del 95%=-2,7 a -{ {14}}.8) en pacients amb un FGe basal de 90 ml/min o més i es va associar amb un augment d'1,5 ml/min (interval de confiança del 95%=0.5-2,5) en pacients amb un FGe basal de 60 a 89 ml/min i 4,1 ml/min (interval de confiança del 95% =1.6-6,6) en pacients amb un FGe inferior a 60 ml/min [25]. A més, Yoshino et al. va informar de la recuperació de 3 grups de pacients japonesos seropositius que havien disminuït el FGe a causa de la presa de TDF i van suspendre el TDF. Entre ells, el valor mitjà d'eGFR en el moment del canvi era més alt en el grup que va mostrar un empitjorament de l'eGFR fins i tot després de la suspensió de TDF que en el grup de recuperació i el grup de recuperació lleu [6]. Aquestes troballes són coherents amb el nostre informe de progrés actual.

Se sap que el TDF causa danys tubulars i es recomana U 2MG com a marcador de prova per a danys tubulars [26]. En el nostre estudi, tal com es mostra a la figura 2A, hi va haver una disminució significativa 12 setmanes després de canviar de TDF a TAF, i la disminució va continuar després, cosa que suggereix que es va millorar el dany tubular. A més, vam investigar el curs de U 2MG per classe de GFR, tal com es mostra a la figura 2B. Vam trobar que U 2MG era més alt només en els grups G3a i G3b, en els quals era significativament més alt que en els grups G1 i G2. Tot i que la disminució de l'eGFR per TDF està relacionada amb el dany tubular, suggerim que canviar a TAF millorarà el dany tubular però no conduirà a una ràpida recuperació de l'eGFR, però es pot aconseguir una certa recuperació.

60 ml/min/1,73 m2). Tanmateix, en el grup amb un FGe de 60 ml/min/1,73 m2 o superior, el FGe es va reduir significativament en continuar prenent TAF durant un llarg període de temps, tot i que l'abast de la disminució no estava clar a partir de les dades d'aquest estudiar. Creiem que serà important confirmar la situació a les 192 setmanes i les 240 setmanes en el futur.

En els darrers anys, hi ha hagut molts informes d'augment de pes i metabolisme lipídic anormal associat a la presa de TAF [27–29]. En un informe de Kuo et al. en individus taiwanesos seropositius, es va observar una altra ètnia asiàtica, un augment de pes significatiu i un augment de TG a les 48 setmanes després de canviar de la teràpia antiretroviral basada en inhibidors de la integrasa a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida coformulat [30]. ]. Per tant, en aquest estudi, vam fixar els fàrmacs de la tercera classe d'agent i vam confirmar els canvis en l'IMC i la TG després de canviar de TDF a TAF. L'IMC va mostrar un augment significatiu 12 setmanes després de canviar de TDF a TAF, però estava dins del rang normal per als japonesos. La TG va ser més alta a TAF48, però va disminuir després i no va ser significativament diferent de la línia inicial a TAF96 o TAF144. Creiem que la raó d'aquestes troballes és que s'ha donat als pacients informació sobre l'augment de pes i les anomalies en el metabolisme dels lípids causades per diversos fàrmacs contra el VIH, i s'han implementat orientacions sobre la dieta durant les visites dels pacients. Per tant, considerem que és possible prevenir l'augment de pes i les anomalies en el metabolisme dels lípids mitjançant una dieta adequada, fins i tot si el pacient està prenent TAF, però això és difícil de rastrejar i controlar en entorns reals.

Per predir els factors associats amb el canvi d'eGFR després de prendre TAF, vam realitzar una anàlisi de regressió logística utilitzant les variables que es mostren a la taula 2, amb una disminució de la diferència d'eGFR d'10 mL/min/1,73 m2 o més de TAF0 a TAF144 com a variable objectiu. Turner et al. va informar que el factor associat amb el canvi en l'eGFR des d'abans fins després del canvi de TDF a TAF era el pre-canvi d'eGFR [31]. Tanmateix, en el nostre seguiment a llarg termini després de canviar de TDF a TAF, eGFR (p<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">

Aquest estudi es va realitzar en una sola institució amb una petita mida de mostra només de subjectes japonesos, que són les principals limitacions de l'estudi. No obstant això, el disseny d'aquest estudi és el resultat d'unes regulacions estrictes i de l'eliminació dels elements de l'enquesta que falten. Som els primers a presentar els valors reals d'eGFR de pacients japonesos VIH-1-positius que prenen TDF durant més de 48 setmanes i després continuen prenent TAF durant 144 setmanes. També vam detallar el curs de les tendències d'eGFR fins a 144 setmanes després de canviar de TDF a TAF i vam predir els factors que afectaven la diferència respecte a la línia de base després de 144 setmanes de prendre TAF. Aquest estudi també proporciona nous detalls sobre altres funcions renals, com ara l'estat del dany tubular tal com indica U 2MG, després de la transició de la línia de base a les 144 setmanes de prendre TAF. A més, com que hi ha pocs informes sobre IMC i TG després de l'ús a llarg termini de TAF en individus japonesos, també es van investigar aquests factors.

Canvi deTDFa TAF mostra una millora en pacients VIH-1-positius amb funció renal deteriorada, però és necessari un seguiment continu de la funció renal des de tots els aspectes per a l'ús a llarg termini del TAF.

Conclusions

En aquest estudi, es va confirmar que el canvi a TAF era eficaç per als pacients japonesos VIH-1-positius que havien estat prenent TDF durant un llarg període de temps i tenien una eGFR reduïda. També es va trobar que l'estat de transició depenia de l'eGFR en el moment del canvi. Com que s'espera que els pacients VIH-1-positius al Japó continuïn prenent TAF durant molt de temps, s'ha de controlar acuradament la funció renal i el pes corporal.

Agraïments

Volem expressar el nostre agraïment al difunt Dr. Isao Sato i al seu personal, que van fundar el Departament de Medicina Interna núm. 5 del Centre Mèdic Sendai; el personal del Departament de Farmàcia del Centre Mèdic Sendai; i el personal del nostre laboratori de l'Escola de Postgrau en Ciències Farmacèutiques de la Universitat de Tohoku, especialment els doctors Emiko Sato i Akiyo Sekimoto, pel seu suport en la realització d'aquest estudi.

Referències

1. Organització Mundial de la Salut. Directrius provisionals sobre el VIH/SIDA. 2018. Revisat l'octubre de 2021.

2. Departament de Salut i Serveis Humans dels EUA. Pautes per a l'ús d'agents antiretrovirals en adults i adolescents amb VIH. 2021. Revisat l'octubre de 2021.

3. Societat Clínica Europea de la Sida. Directrius versió 11.0. 2021.

4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, et al. Canvis en la funció renal i en la taxa de disfunció tubular després de la retirada o continuació del tenofovir en pacients infectats pel VIH. JADIS. 2016;72:416–22.

5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. L'exposició a llarg termini al tenofovir disminueix contínuament la funció renal en pacients infectats pel VIH-1- amb baix pes corporal: resultats de 10 anys de seguiment. SIDA. 2014;28:1903–10.

6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H, et al. Avaluació de la recuperació de la funció renal després de la suspensió del fumarat de tenofovir disoproxil. J Infecta la quimiotera. 2011;18:169–74.

7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. Nefrotoxicitat per tenofovir: necrosi tubular aguda amb anomalies clíniques, patològiques i mitocondrials distintives. Ronyó Int. 2010;78:1171–7.

8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL, et al. Mecanisme de l'eflux tubular renal actiu de tenofovir. Agents antimicrobians quimiotera. 2006;50:3297–304.

9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. La toxicitat tubular proximal renal del tenofovir està regulada pels transportadors OAT1 i MRP4. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. Toxicitat renal associada al tenofovir en pacients infectats pel VIH: una revisió de l'evidència. Am J Kidney Dis. 2011;57:773–80.